Johdanto
Metyylifenidaatin (Ritalin; Concerta) synteesimenetelmä voidaan oppia tässä aiheessa. Se on yksinkertaisin tapa valmistaa tätä ainetta, joka ei vaadi mitään monimutkaisia lasitavaroita, laitteita ja erityisolosuhteita, kuten korkeaa painetta, inerttiä ilmakehää tai erittäin alhaisia tai korkeita lämpötiloja. Tämän synteesin vaikein ongelma on harvinaiset lähtöaineet, kuten 1-fenyyli-2-(piperidiini-1-yyli)etanoni-1,2-dioni. Niitä voi kuitenkin ostaa erikoisliikkeistä.
Metyylifenidaatin neljä isomeeria on mahdollista, koska molekyylissä on kaksi kiraalista keskusta. Erottuu yksi pari treo- ja yksi pari erytro-isomeerejä, joista ensisijaisesti d-treo-metyylifenidaatilla on farmakologisesti halutut vaikutukset. Erytro-diasereomeerit ovat painetta lisääviä amiineja, mikä on ominaisuus, jota ei ole jaettu treo-diasereomeerien kanssa. Kun lääke otettiin käyttöön, sitä myytiin erytro- ja treodiasereomeerien 4:1-sekoituksena, mutta myöhemmin se muotoiltiin uudelleen siten, että se sisälsi vain treodiasereomeereja. "TMP" viittaa treotuotteeseen, joka ei sisällä erytro-diasereomeereja, eli (±)-trreometyylifenidaattiin. Koska treo-isomeerit ovat energeettisesti suosittuja, on helppo epimeroida pois kaikki ei-toivotut erytro-isomeerit. Lääkettä, joka sisältää vain deksmetyylifenidaattia, kutsutaan joskus d-TMP:ksi, vaikka tätä nimeä käytetäänkin vain harvoin, ja siitä käytetään paljon yleisemmin nimitystä deksmetyylifenidaatti, d-MPH tai d-treo-metyylifenidaatti.
Metyylifenidaatin neljä isomeeria on mahdollista, koska molekyylissä on kaksi kiraalista keskusta. Erottuu yksi pari treo- ja yksi pari erytro-isomeerejä, joista ensisijaisesti d-treo-metyylifenidaatilla on farmakologisesti halutut vaikutukset. Erytro-diasereomeerit ovat painetta lisääviä amiineja, mikä on ominaisuus, jota ei ole jaettu treo-diasereomeerien kanssa. Kun lääke otettiin käyttöön, sitä myytiin erytro- ja treodiasereomeerien 4:1-sekoituksena, mutta myöhemmin se muotoiltiin uudelleen siten, että se sisälsi vain treodiasereomeereja. "TMP" viittaa treotuotteeseen, joka ei sisällä erytro-diasereomeereja, eli (±)-trreometyylifenidaattiin. Koska treo-isomeerit ovat energeettisesti suosittuja, on helppo epimeroida pois kaikki ei-toivotut erytro-isomeerit. Lääkettä, joka sisältää vain deksmetyylifenidaattia, kutsutaan joskus d-TMP:ksi, vaikka tätä nimeä käytetäänkin vain harvoin, ja siitä käytetään paljon yleisemmin nimitystä deksmetyylifenidaatti, d-MPH tai d-treo-metyylifenidaatti.
Laitteet ja lasitavarat.
- Kolmikaulainen pyöreäpohjainen pullo;
- magneettisekoitin;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- Laboratoriovaaka;
- Buchnerin pullo ja suppilo (tai pieni Schott-suodatin);
- Kiertohaihdutin;
- Tyhjiölähde;
- Juomalasit;
- Lasisauva;
- Jäävesihaute;
- HCl-kuivakaasulaite;
- Refluksilauhdutin;
- TLC-sarja (valinnainen);
- Erotussuppilo;
- Tavallinen suppilo;
- Suodatinpaperi;
- Flash-kromatografiasarja;
- Laboratorioluokan lämpömittari (-10 °C - 50 °C) ja kolvisovitin;
- Tippusuppilo;
- Erlenmeyer-pullot.
Reagenssit.
- 1-Fenyyli-2-(piperidiini-1-yyli)etaani-1,2-dioni;
- p-tolueenisulfonhydrazidi;
- Vedetön kloorivetyhappokaasu (HCl);
- Dietyylieetteri (Et2O);
- Etanoli (EtOH);
- Tolueeni;
- Kalium-tert-butoksidi;
- Tert-butanoli;
- Tislattu vesi (H2O);
- Natriumkloridi (NaCl);
- Etyyliasetaatti (EtOAc);
- Magnesiumsulfaatti (MgSO4);
- metanoli (MeOH).
Metyylifenidaattihydrokloridi [metyylifenyyli(piperidin-2-yyli)asetaattihydrokloridi]
Kiehumispiste: 327,6 °C 760 mm Hg:n paineessa;
Sulamispiste: 224-226 °C;
Molekyylipaino: 269,767 g/mol;
Tiheys: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-numero: 298-59-9.
Menetelmät
Vaihe 1: 1-fenyyli-2-(piperidiini-1-yyli)etaani-1,2-dionin (1) liuokseen dimetoksietaanissa lisättiin huoneenlämmössä p-tolueenisulfonhydrazidi (2) (1,1 ekvivalenttia). Liuos jäähdytettiin 0 °C:een ja vedetöntä HCl-kaasua kuplitettiin liuoksen läpi 30 sekunnin ajan. Reaktioseosta refluksoitiin varovasti 3-12 tuntia refluksilauhduttimella (määritettiin TLC:llä seuraten). Liuos jäähdytettiin ensin huoneenlämpötilaan, jolloin muodostui sakka, ja sitten edelleen 0 °C:een. Dietyylieetteriä lisättiin kiteytymisen lisäämiseksi. Saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja annettiin sen jälkeen kuivua ilmassa, jolloin saatiin puhdasta tosyylihydratsonia (3). Tosyylihydratsonia kiteytettiin uudelleen eetteri:etanoli (3:1) -yhdisteessä, jolloin saatiin (3): n neulamaisia kiteitä (80 %): Sulamispiste: 191 °C.
Vaihe 2 : Tolsyylihydratsonin (3 ) tolueeniliuokseen lisättiin 1 M kalium-tert-butoksidin 1,1 M liuos tert-butanoliin (1,1 ekvivalenttia) pisaroittain huoneenlämmössä. Seos kuumennettiin takaisinvirtaukseen ja sitä seurattiin sekä ohutkerroskromatografialla (TLC) että reaktioseoksen värin perusteella. Alun perin keltainen liuos muuttuu kirkkaan oranssiksi, kun diatsoyhdiste muodostuu. 30 minuutin refluksin jälkeen liuos palasi keltaiseksi ja TLC:ssä ei näkynyt lähtöainetta. Reaktioseos pestään vedellä (2 kertaa) ja sitten suolavedellä. Vesiannokset yhdistetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgSO4:n päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy tai puolikiinteä aine puhdistettiin flash-kolonnikromatografialla. Jatkopuhdistamalla uudelleen kiteyttämällä eetteristä saatiin yksi diastereomeeri valkoisina kiteinä (4 ) (60 %; threo:erytro 6:1): Sulamispiste: 87 °C.
Vaihe 3 : B-laktaamin (4 ) liuokseen MeOH:ssa 0 °C:ssa kuplitettiin varovasti vedetöntä HCl-kaasua liuoksen läpi noin viiden minuutin ajan. Reaktioseoksen annettiin sekoitella huoneenlämmössä 1-5 tuntia (kunnes kaikki lähtöaine oli hävinnyt TLC:llä). Liuotin haihdutettiin ja saatu kiinteä aine tritrattiin eetterillä. Luonnonvalkoinen kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin amiinisuola. Tämä kiteytettiin uudelleen MeOH-eetteriin, jolloin saatiin valkoisia kiteitä (5 ) (86 %); sulamispiste: 206 °C.
Last edited:
En tiennyt, kuinka paljon happoa piti tiputtaa, joten menin vain tuntuman mukaan...