Bevezetés
A metilfenidát (Ritalin; Concerta) szintézis módszerét ebben a témakörben ismerheti meg. Ez a legegyszerűbb módja az anyag előállításának, amely nem igényel semmilyen kidolgozott üvegedényt, berendezést és különleges körülményeket, például nagy nyomást, inert atmoszférát vagy rendkívül alacsony vagy magas hőmérsékletet. Ennek a szintézisnek a legnehezebb problémája a ritka prekurzorok, mint például az 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanon-1,2-dion. Mindazonáltal ezeket speciális üzletekben meg lehet vásárolni.
A metilfenidát négy izomerje lehetséges, mivel a molekulának két királis központja van. Egy treo- és egy eritro-izomerpárt különböztetünk meg, amelyek közül elsősorban a d-treo-metil-fenidát mutatja a farmakológiailag kívánt hatást. Az eritro-diasztereomerek presszor-aminok, ami a treo-diasztereomerekkel nem közös tulajdonság. A gyógyszer bevezetésekor az eritro:treo diasztereomerek 4:1 arányú keverékeként került forgalomba, de később úgy alakították át, hogy csak a treo diasztereomereket tartalmazza. A "TMP" olyan treo termékre utal, amely nem tartalmaz eritro diasztereomereket, azaz (±)-treo-metilfenidátra. Mivel a treo-izomerek energetikailag előnyben részesülnek, könnyen epimerizálható bármelyik nemkívánatos eritro-izomer. A csak dextrametilfenidátot tartalmazó gyógyszert néha d-TMP-nek nevezik, bár ezt a nevet csak ritkán használják, sokkal gyakrabban nevezik dexmetilfenidátnak, d-MPH-nak vagy d-treo-metil-fenidátnak.
A metilfenidát négy izomerje lehetséges, mivel a molekulának két királis központja van. Egy treo- és egy eritro-izomerpárt különböztetünk meg, amelyek közül elsősorban a d-treo-metil-fenidát mutatja a farmakológiailag kívánt hatást. Az eritro-diasztereomerek presszor-aminok, ami a treo-diasztereomerekkel nem közös tulajdonság. A gyógyszer bevezetésekor az eritro:treo diasztereomerek 4:1 arányú keverékeként került forgalomba, de később úgy alakították át, hogy csak a treo diasztereomereket tartalmazza. A "TMP" olyan treo termékre utal, amely nem tartalmaz eritro diasztereomereket, azaz (±)-treo-metilfenidátra. Mivel a treo-izomerek energetikailag előnyben részesülnek, könnyen epimerizálható bármelyik nemkívánatos eritro-izomer. A csak dextrametilfenidátot tartalmazó gyógyszert néha d-TMP-nek nevezik, bár ezt a nevet csak ritkán használják, sokkal gyakrabban nevezik dexmetilfenidátnak, d-MPH-nak vagy d-treo-metil-fenidátnak.
Berendezések és üvegeszközök.
- Háromnyakú, kerek aljú lombik;
- Mágneseskeverő;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Laboratóriumi mérleg;
- Buchner-lombik és tölcsér (vagy kis Schott-szűrő);
- Rotációs elpárologtató;
- Vákuumforrás;
- Főzőpoharak;
- Üvegrúd;
- Jeges vízfürdő;
- HCl szárazgáz-készülék;
- Reflux kondenzátor;
- TLC-készlet (opcionális);
- Szétválasztó tölcsér;
- Hagyományos tölcsér;
- Szűrőpapír;
- Flash kromatográfiás készlet;
- Laboratóriumi hőmérő (-10 °C és 50 °C között) lombikadapterrel;
- Csepegtető tölcsér;
- Erlenmeyer-lombikok.
Reagensek.
- 1-Fenil-2-(piperidin-1-il)etán-1,2-dion;
- p-toluolszulfonhidrazid;
- Sósavgáz (HCl) vízmentes;
- Dietil-éter (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Toluol;
- Kálium-tert-butoxid;
- Tert. butanol;
- Desztillált víz (H2O);
- Nátrium-klorid (NaCl);
- Etil-acetát (EtOAc);
- Magnézium-szulfát (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Metilfenidát-hidroklorid [metil-fenil(piperidin-2-il)acetát-hidroklorid]
Forráspont: 327,6 °C 760 mm Hg nyomáson;
Olvadáspont: 224-226 °C;
Molekulatömeg: 269,767 g/mol;
Sűrűség: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS-szám: 298-59-9.
Eljárások
lépés: Az 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etán-1,2-dion (1) dimetoxietánban lévő oldatához p-toluolszulfonhidrazidot (2) (1,1 ekvivalens) adtunk szobahőmérsékleten. Ezt az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, és 30 másodpercig vízmentes HCl-gázt buborékoltattunk az oldaton keresztül. A reakcióelegyet 3-12 órán keresztül visszafolyatásos hűtéssel óvatosan refluxáltattuk (a TLC-vel történő ellenőrzéssel meghatározottak szerint). Az oldatot először szobahőmérsékletre hűtöttük, ahol csapadék képződött, majd tovább hűtöttük 0 °C-ra. Dietil-étert adtunk a további kristályosodás megindítása érdekében. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, hideg éterrel mostuk, majd levegőn szárítottuk, hogy tiszta toszilhidrazon (3) keletkezzen. A toszilhidrazont átkristályosítottuk éter:etanol (3:1) oldatban, így a (3) tűszerű kristályait kaptuk ( 80%): Olvadáspont: 191 °C.
lépés: A toszilhidrazon (3) toluolban lévő oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk a kálium-vert-butoxid 1 M-os oldatát tercbutanolban (1,1 ekvivalens). Az elegyet visszaáramlásig hevítettük, és mind vékonyréteg-kromatográfiával (TLC), mind a reakcióelegy színével nyomon követtük. Az eredetileg sárga oldat a diazovegyület képződésével élénk narancssárgává változott. 30 perc reflux után az oldat visszanyerte sárga színét, és a TLC nem mutatott ki kiindulási anyagot. A reakcióelegyet vízzel (2-szer), majd sós lével mossuk. A vizes részeket egyesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, MgSO4 felett megszárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott olajat vagy félszilárd anyagot flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk. A további tisztítás éterből történő átkristályosítással egyetlen diasztereomert eredményezett fehér (4) kristályokként ( 60%; threo:erythro 6:1): Olvadáspont: 87 °C.
lépés: A B-laktám (4) MeOH-ban 0 °C-on lévő oldatához vízmentes HCl-gázt kb. öt percig óvatosan buborékoltattunk az oldaton keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1-5 órán át hagytuk keverni (amíg a TLC szerint az összes kiindulási anyag el nem tűnt). Az oldószert elpárologtattuk, és a kapott szilárd anyagot éterrel tritráltuk. A törtfehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, és éterrel mostuk, hogy aminsót kapjunk. Ezt MeOH éterben átkristályosítottuk, így kaptuk az (5) fehér kristályait (86%); olvadáspont: 206 °C.
Last edited:
Nem tudtam, hogy mennyi savat kell csepegtetnem, ezért csak érzésre mentem.