Anfetamina

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Informazioni generali

L'anfetamina (nota anche come alfa-metilfenetilamina, amfetamina e speed) è una sostanza stimolante classica della classe delle fenetilamine. È il composto capostipite delle anfetamine sostituite, un gruppo eterogeneo che comprende metanfetamina, MDMA, catinone e bupropione. Il meccanismo d'azione consiste nel promuovere il rilascio dei neurotrasmettitori dopamina e noradrenalina.

L'anfetamina, una sostanza scoperta oltre 100 anni fa, è una delle droghe controllate più limitate. In passato veniva utilizzata per una grande varietà di condizioni, ma la situazione è cambiata fino ad arrivare al momento in cui il suo uso è fortemente limitato. L'anfetamina, la cui formula chimica è alfa-metilfenetilammina, è stata scoperta nel 1910 e sintetizzata per la prima volta nel 1927. Dopo aver dimostrato di ridurre l'anestesia indotta da farmaci e di produrre eccitazione e insonnia, la miscela racemica di anfetamina fu registrata da Smith, Kline e French nel 1935. La struttura dell'anfetamina presenta un centro chirale ed esiste sotto forma di destro- e levo-isomeri. Il primo prodotto di Smith, Kline e French è stato approvato dalla FDA nel 1976.

Negli anni '30 fu venduto al banco con il nome di "Benzedrina" come decongestionante. Divenne ampiamente utilizzata per trattare una serie di disturbi come i postumi dell'alcol, la narcolessia, la depressione e l'obesità. Durante la Seconda Guerra Mondiale, l'anfetamina fu utilizzata per favorire la veglia dei soldati. Questo uso portò a una grande sovrapproduzione di anfetamina e tutte le eccedenze, dopo la fine della guerra, finirono nel mercato nero, dando inizio all'abuso. A causa dei problemi di dipendenza e di abuso, l'anfetamina è stata inserita nell'elenco delle sostanze controllate dalla "Convenzione sulle sostanze psicotrope" delle Nazioni Unite del 1971.

Oggi l'anfetamina è principalmente un farmaco da prescrizione utilizzato per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), la narcolessia e l'obesità. Inoltre, vede un diffuso uso illecito come agente di miglioramento delle prestazioni e sostanza ricreativa.

Proprietà fisiche

• Formula C9H13N
• Massa molare 135,210 g/mol
• Densità 0,936 g/cm3 a 25 °C
• Punto di fusione 11,3 °C (52,3 °F)
• Punto di ebollizione 200-203 °C (397 °F) a 760 mmHg

Proprietà chimiche

La base libera dell'anfetamina è un liquido oleoso volatile incolore con un caratteristico odore di "pesce" e un sapore acre e bruciante, scarsamente solubile in acqua, prontamente solubile in solventi organici, punto di ebollizione 200-203 °C.

L'anfetamina è un omologo metilico del neurotrasmettitore dei mammiferi, la fenetilamina, con formula chimica C9H13N. L'atomo di carbonio adiacente all'ammina primaria è un centro stereogenico e l'anfetamina è composta da una miscela racemica 1:1 di due enantiomeri. Questa miscela racemica può essere separata nei suoi isomeri ottici: levoanfetamina e destroanfetamina (isomeri l e d). I sali solidi di anfetamina frequentemente preparati includono cloridrato, fosfato e solfato di anfetamina. Il solfato di destroamfetamina è il sale enantiopuro più comune. L'anfetamina è anche il composto capostipite della sua classe strutturale, che comprende una serie di derivati psicoattivi.

Metodi di sintesi

Esiste un elenco dei metodi di sintesi dell'anfetamina più diffusi. Tutte hanno vantaggi e svantaggi propri. La sintesi non selettiva più diffusa è la riduzione P2NP, che può essere effettuata con amalgama di alluminio(Al). Inoltre, è possibile ridurre con NaBH4, LAH o idrogeno gassoso con un catalizzatore (PtO2 o Pd/C) e un eccesso di pressione. Il P2NP può essere sintetizzato per semplice condensazione del nitroetano con la benzaldeide.

Uno dei metodi più comuni di produzione clandestina di anfetamina è la reazione di Leuckart, che consiste nella condensazione del fenilacetone (fenil-2-propanone, P2P) con formammide o formiato di ammonio in presenza di acido formico e successiva idrolisi acida della N-formilanfetamina risultante.

La mfetamina può essere preparata anche per aminazione riduttiva del fenilacetone (P2P) in presenza di un catalizzatore metallico. La reazione procede con la formazione di un'imina intermedia. Esempi di reazione sono: Riduzione catalitica eterogenea del fenilacetone con ammoniaca. Il catalizzatore può essere palladio su carbonio, ossido di platino o nichel Raney. Riduzione con amalgama di alluminio, zinco o magnesio.

Se necessario, gli stereoisomeri destroamfetamina e levoamfetamina possono essere separati con acido tartarico. Inoltre, è stato pubblicato un metodo per la sintesi stereoselettiva della destroamfetamina, che consiste nell'aminazione riduttiva del fenilacetone con S-α-metilbenzilammina. L'immina ottenuta viene ridotta con Pd/C o nichel Raney e ricristallizzata come cloridrato. Il gruppo N-benzilico viene poi idrogenato in presenza di palladio su carbone per formare destroamfetamina di elevata purezza ottica.

Analisi e purificazione

In qualsiasi metodo di sintesi dell'anfetamina vengono utilizzate sostanze tossiche e pericolose. Esistono due metodi di purificazione dell'anfetamina : il "lavaggio del prodotto" e il metodo più avanzato "estrazione acido-base".

Il lavaggio della droga è una parte essenziale e finale di quasi tutte le sintesi. A volte viene ripetuto più volte. Il metodo è alla portata di tutti, non richiede competenze, può migliorare significativamente la qualità del prodotto e della presentazione. Il metodo è ideale per piccole quantità. Il lavaggio è indicato per i residui di P2NP, alcali, acidi e così via. Il lavaggio non rimuove i contaminanti (acetaminofene, caffeina, ecc.) e i sali di mercurio.

Il metodo più accessibile, e quindi più semplice, è il lavaggio dell'anfetamina con alcol isopropilico (IPA). Più difficile da usare è l'acetone anidro. L'IPA non contiene acqua e quindi non scioglie il sale di anfetamina. La chiave del successo del processo è la mancanza di acqua. È necessario per evitare la dissoluzione dell'anfiteatro con sostanze inquinanti, perché saranno buttate via.

L' estrazione acido-base (ABE), come metodo di purificazione, consente di ottenere un farmaco di alta qualità. Il metodo è valido grazie all'utilizzo di reagenti, strumenti e apparecchiature disponibili.

L'anfetamina viene tagliata in modo inaccettabile da caffeina, amido, nootropi come la cinnarizina e il piracetam, a-PVP, metanfetamina e altri stimolanti e sostanze da farmacia. Esistono diversi metodi per controllare l'anfetamina. Il metodo più popolare e più semplice è quello dei reagenti per il test delle droghe. Potete leggere gli altri metodi nel protocollo di valutazione dell'anfetamina.

Sono disponibili immagini di diversi campioni di anfetamina dopo i test con i reagenti.

Effetti e dosaggio

Gli effetti soggettivi includono stimolazione, aumento della concentrazione, aumento della motivazione, aumento della libido, soppressione dell'appetito ed euforia. Di solito viene assunta per via orale, ma può anche essere insufflata, iniettata o somministrata per via rettale. Le dosi più basse tendono ad aumentare la concentrazione e la produttività, mentre quelle più elevate tendono ad aumentare la socievolezza, il desiderio sessuale e l'euforia.

L'anfetamina ha un elevato potenziale di abuso. L'uso cronico (cioè con dosi elevate e somministrazioni ripetute) è associato a ridosaggio compulsivo, tolleranza crescente e dipendenza psicologica. Inoltre, l'abuso è stato collegato a una serie di condizioni di salute, in particolare a problemi cardiovascolari come l'ipertensione e l'aumento del rischio di ictus. Si consiglia vivamente di ricorrere a pratiche di riduzione del danno se si fa uso di questa sostanza.

[SPOILER=Effetti fisici]

Stimolazione - Si dice che l'anfetamina sia molto energica e stimolante. Può incoraggiare attività fisiche come ballare, socializzare, correre o pulire. Il particolare stile di stimolazione che l'anfetamina produce può essere descritto come forzato. Ciò significa che, a dosaggi più elevati, diventa difficile o impossibile stare fermi. Si verificano serramenti della mandibola, scosse corporee involontarie e vibrazioni, con conseguente tremolio estremo di tutto il corpo, instabilità delle mani e una generale perdita del controllo motorio fine. Tutto ciò viene sostituito da una leggera stanchezza e da un esaurimento generale durante la fase di compensazione dell'esperienza.

• Sensazioni corporee spontanee - Lo "sballo corporeo" dell'anfetamina può essere descritto come una moderata sensazione di formicolio euforico che coinvolge tutto il corpo. Questa sensazione mantiene una presenza costante che aumenta costantemente con l'inizio e raggiunge il suo limite una volta raggiunto il picco.

• Euforia fisica

• Battito cardiaco anomalo

• Aumento della frequenza cardiaca

• Aumento della pressione sanguigna - di circa 30 mmHg di sistolica e 20 mmHg di diastolica, da parte di utenti ingenui che hanno assunto 40 mg di d-AMP.

• Soppressione dell'appetito

• Broncodilatazione

• Disidratazione

• Secchezza delle fauci

• Minzione frequente

• Difficoltà a urinare

• Aumento della temperatura corporea

• Aumento della sudorazione

• Mania - L'anfetamina può produrre mania in individui geneticamente predisposti, come quelli che rientrano nello spettro del disturbo bipolare o della schizofrenia. Dosi più elevate e privazione del sonno sembrano aumentare il rischio.

• Nausea - Può essere attenuata mangiando prima della somministrazione e durante l'esperienza.

• Dilatazione delle pupille - Questo effetto si verifica solo a dosaggi comuni o elevati ed è più evidente durante il comedown.

• Sincope riflessa

• Potenziamento della resistenza

• Digrignamento dei denti - Il digrignamento dei denti può essere presente a dosi elevate. Tuttavia, è meno intenso di quello dell'MDMA.

• Disfunzione erettile temporanea

• Vasocostrizione - L'uso di anfetamine provoca la costrizione dei vasi sanguigni, con conseguente insufficienza di sangue in alcune parti del corpo. Questo può causare sensazioni di formicolio o dolore, sensazione di freddo, intorpidimento, pallore o cambiamenti del colore della pelle, soprattutto nelle dita delle mani e dei piedi.

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[SPOILER=Effetto visivo]

• Gli effetti visivi dell'anfetamina sono inconsistenti e si manifestano solo in modo lievemente evidente alle dosi più elevate. Sono in qualche modo paragonabili alle visioni deliranti e si verificano più facilmente nelle aree più scure.

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[SPOILER=Distorsioni]

• Deriva - Questo effetto è di solito sottile e appena percettibile e si verifica solo a dosaggi più elevati o in combinazione con la cannabis. In genere si tratta di una deriva di livello 1-2.

• Alterazione della luminosità - L'anfetamina può far sembrare gli spazi più luminosi grazie ai suoi effetti di dilatazione delle pupille.
• Traccianti - Questo effetto è impercettibile a bassi dosaggi. È più pronunciato con dosaggi maggiori e soprattutto quando si è privati del sonno, cosa che d'altra parte può essere facilmente provocata da altri effetti di questa sostanza. Trasformazioni - Questo effetto si verifica molto raramente, e in genere solo quando l'utente ha assunto dosi elevate, sta scendendo o è stato sveglio per periodi insolitamente lunghi. Quando si verificano sono di solito molto lievi.

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[SPOILER=Stati allucinatori]

• Trasformazioni - Questo effetto si verifica molto raramente, in genere solo quando l'utente ha assunto dosi elevate, sta scendendo o è rimasto sveglio per periodi insolitamente lunghi. Di solito sono molto lievi quando si verificano.

• Geometria - Questo effetto viene riferito da alcuni consumatori di anfetamine e sostanze affini, in genere alle dosi più elevate quando si cerca di dormire. Può essere descritto nelle sue varianti come semplicistico, algoritmico, sintetico, scarsamente illuminato, multicolore, lucido, dai bordi netti, ingrandito, liscio, angolare, immersivo e progressivo. In genere si verifica al livello 3, ma può progredire al 4 e al 5 se combinato con sostanze come la cannabis o il DXM.

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[SPOILER=Effetti cognitivi]

• Potenziamento dell'analisi
• Euforia cognitiva
• Ridosaggio compulsivo
• Inflazione dell'ego
• Soppressione delle emozioni - Questo effetto è tipicamente più intenso a dosi leggere e comuni, ed è più comunemente riportato dall'uso medico piuttosto che da quello ricreativo.
• Aumento dell'attenzione - Questo effetto è più efficace a dosi basse o moderate, poiché qualsiasi dose superiore di solito compromette la concentrazione.
• Aumento della libido - Sebbene l'uso di anfetamine possa causare sensazioni di miglioramento sessuale, la costrizione dei vasi sanguigni può rendere difficile ottenere o mantenere l'erezione.
• Aumento dell'apprezzamento della musica
• Irritabilità - È più probabile che si verifichi a dosi elevate.
• Miglioramento della memoria
• Aumento della motivazione
• Psicosi - Questo effetto si verifica solo in individui predisposti, o dopo un uso cronico e ad alta frequenza, o a causa della privazione del sonno.
• Soppressione della suggestionabilità
• Accelerazione del pensiero
• Organizzazione del pensiero
• Distorsione del tempo - Si può descrivere come l'esperienza del tempo che accelera e passa molto più velocemente di quanto non faccia di solito da sobrio.
• Veglia

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[SPOILER=Effetti collaterali]

Gli effetti che si verificano durante il periodo di sospensione di un'esperienza con gli stimolanti sono generalmente negativi e spiacevoli rispetto a quelli che si sono verificati durante il picco. Questo fenomeno viene spesso definito "comedown" e si verifica a causa della deplezione dei neurotrasmettitori. I suoi effetti includono comunemente:

• Ansia - In alcuni consumatori l'ansia può raggiungere livelli gravi durante il comedown.
• Soppressione dell'appetito
• Affaticamento cognitivo
• Depressione
• Aumento della frequenza cardiaca - Mentre la concentrazione ematica di anfetamina e la maggior parte degli effetti soggettivi sono massimi circa 3 ore dopo la somministrazione, la frequenza cardiaca raggiunge un picco molto più tardi, a 10 ore dalla somministrazione.
• Irritabilità
• Soppressione della motivazione
• Gambe irrequiete
• Paralisi del sonno - Alcuni utenti notano paralisi del sonno dopo aver assunto anfetamina.
• Soppressione dei sogni
• Decelerazione del pensiero
• Veglia - L'insonnia che segue una serie ripetuta di dosi di anfetamina può durare per più di un giorno in alcuni consumatori.
• Soppressione della motivazione - Le esperienze possono variare da una lieve demotivazione a stati estremi di disinteresse. Questo effetto è più evidente a dosi comuni e pesanti.

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Farmacologia

L'anfetamina esercita i suoi effetti comportamentali aumentando l'attività di segnalazione dei neurotrasmettitori noradrenalina e dopamina nelle vie della ricompensa e della funzione esecutiva del cervello. Gli effetti rinforzanti e motivazionali dell'anfetamina sono dovuti principalmente all'aumento dell'attività dopaminergica nella via mesolimbica.

Gli effetti euforici e di stimolazione locomotoria dell'amfetamina dipendono dall'entità e dalla velocità con cui aumenta le concentrazioni sinaptiche di dopamina e noradrenalina nello striato.

È un potente agonista completo del recettore 1 associato alle amine in tracce (TAAR1) e interagisce con il trasportatore vescicolare di monoammine 2 (VMAT2). L'azione combinata su TAAR1 e VMAT2 determina un aumento delle concentrazioni di dopamina e noradrenalina nelle sinapsi, stimolando l'attività neuronale.

La destroanfetamina è un agonista più potente del TAAR1 rispetto alla levoanfetamina. Di conseguenza, la destroanfetamina produce una maggiore stimolazione del SNC rispetto alla levoanfetamina, all'incirca tre o quattro volte di più, ma la levoanfetamina ha effetti cardiovascolari e periferici leggermente più forti.

La biodisponibilità esatta dell'anfetamina non è nota, ma si ritiene che sia superiore al 75% per bocca e più elevata per iniezione o somministrazione intranasale. L'assorbimento e l'escrezione possono dipendere dal pH. Essendo una base debole, più l'ambiente è basico più il farmaco si trova in forma lipidica e l'assorbimento attraverso le membrane cellulari ricche di lipidi è altamente favorito. Il picco di risposta dell'anfetamina si verifica 1-3 ore dopo la somministrazione orale e circa 15 minuti dopo l'iniezione. L'assorbimento completo dell'anfetamina avviene solitamente dopo 4-6 ore. La forma basica viene assorbita più facilmente nell'intestino e meno facilmente eliminata dai reni, aumentando potenzialmente la sua emivita. Viene eliminata dai reni attraverso l'escrezione e una piccola quantità viene eliminata dagli enzimi epatici.

Dati sul mercato illegale

Offerta globale di stimolanti di tipo anfetaminico (ATS)

Nel 2020 è stato sequestrato un quantitativo record di oltre 525 tonnellate di ATS, che rappresenta un aumento del 15% rispetto all'anno precedente e continua la tendenza all'aumento osservata nel periodo 2010-2020.Lequantità di metanfetamina sequestrate sono quintuplicate in questo periodo di 10 anni, le quantità di anfetamina sequestrate sono quasi quadruplicate elequantità di "ecstasy" sequestrate sono più che triplicate.

L'uso di anfetamine ha continuato ad aumentare, ma ci sono segnali di diminuzione della domanda di trattamento nel 2020. Sulla base delle risposte autodichiarate alle indagini sulla popolazione generale, si stima che 34 milioni di persone di età compresa tra i 15 e i 64 anni, pari allo 0,7% della popolazione mondiale, abbiano fatto uso di anfetamine nell'ultimo anno e che 20 milioni (0,4%) abbiano fatto uso di sostanze del tipo "ecstasy". Alcuni di questi consumatori hanno fatto uso di entrambi i tipi di sostanze. Le due anfetamine più comunemente utilizzate sono l'anfetamina e la metanfetamina.

La stima globale del consumo di anfetamine era simile nel 2010, con 33 milioni di consumatori nell'ultimo anno o lo 0,7% della popolazione di età compresa tra 15 e 64 anni. Tuttavia, queste stime devono essere interpretate con cautela a causa della mancanza di dati provenienti dai principali Paesi consumatori in Asia, dove altri indicatori di mercato, come i sequestri e i prezzi, suggeriscono un'espansione nell'ultimo decennio. Le informazioni qualitative basate sulle percezioni delle tendenze riportate dagli esperti nazionali all'UNODC mostrano un continuo aumento sia in termini di uso di anfetamine che di numero di persone in trattamento per anfetamine nell'ultimo decennio. Tuttavia, i dati relativi al 2020 mostrano che questa tendenza all'aumento si è arrestata e che il numero di persone in trattamento per anfetamine potrebbe essere diminuito, coerentemente con una diminuzione generale del trattamento a seguito della pandemia COVID-19. e Le tendenze derivate da tali informazioni qualitative sono coerenti con gli indicatori di offerta disponibili, come i prezzi e i sequestri, che indicano una continua espansione globale del mercato delle anfetamine. Le informazioni qualitative di questo tipo soffrono di limiti metodologici, ma hanno il vantaggio di prendere in considerazione studi su piccola scala e osservazioni di esperti relative a Paesi in cui le indagini sul consumo di droga non vengono effettuate regolarmente. Le informazioni qualitative sulle tendenze del consumo di "ecstasy" sono state riportate dai Paesi in diverse categorie prima dell'implementazione da parte dell'UNODC del suo nuovo strumento di raccolta dati (il questionario aggiornato per le relazioni annuali, entrato in uso nel 2020), pertanto le relazioni qualitative sulle tendenze del consumo di "ecstasy" sono limitate al periodo 2019-2020. Questi rapporti suggeriscono un moderato aumento a livello globale. Allo stesso tempo, gli studi condotti nei Paesi in cui l'"ecstasy" è utilizzata in ambito ricreativo suggeriscono che il consumo di "ecstasy" è diminuito più di ogni altra droga durante la pandemia in quei Paesi. Anche l'analisi delle acque reflue, sebbene limitata geograficamente all'Europa, al Nord America e ad alcune parti dell'Asia e dell'Oceania, suggerisce che l'uso di "ecstasy" è diminuito tra il 2019 e il 2020 più dell'uso di anfetamine. Nella maggior parte delle località analizzate è stato riscontrato un aumento del consumo di MDMA, mentre in una leggera maggioranza di queste località è stato rilevato un aumento del consumo di anfetamine e una diminuzione di quello di metanfetamine. I primi dati di analisi delle acque reflue del 2021 suggeriscono un aumento generale del consumo di anfetamine nella maggior parte delle località monitorate dal gruppo Sewage Analysis CORe, la maggior parte delle quali si trova in Europa, tra il 2020 e il 2021; un aumento e una diminuzione del consumo di metanfetamine in circa lo stesso numero di località; e una continua diminuzione del consumo di MDMA in un'ampia maggioranza di località.

 

[Doktor Faust]

Anfetamina

PROGETTO

Commenti, aggiunte e correzioni suggerite sulle procedure di sintesi dell'anfetamina e sulle questioni correlate

Questo documento è una bozza e presenta una panoramica delle procedure sintetiche generali per la preparazione dell'anfetamina e dei suoi analoghi, principalmente su larga scala.

Il documento è stato redatto come integrazione e correzione dell'attuale articolo sull'anfetamina, soprattutto nella sezione relativa alle procedure sintetiche. Sono inclusi vari commenti, aggiunte e correzioni suggerite.

Varie rappresentazioni degli enantiomeri dell'anfetamina

Fig. 1 Rappresentazione di base di due enantiomeri, (+) S e (-) R


Vedi allegato FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Immagine dell'anfetamina (+) S, solo geometria (png, sfondo trasparente, 600 dpi)

Fig. 3. Immagine di (+) S anfetamina, solo geometria (png, sfondo trasparente, ~500 dpi, rendering diverso)

Fig. 4. Immagine di (+) S anfetamina, geometria e volume approssimativo, semitrasparente

Introduzione

Sebbene esistano numerosi metodi per sintetizzare l'anfetamina e i suoi analoghi su piccola scala di laboratorio (generalmente <1 g), solo poche procedure sono adatte a quantità di diversi grammi e chilogrammi. A tal fine, è necessario considerare molti fattori, tra cui il rapporto costo-efficacia, la disponibilità delle attrezzature e delle sostanze chimiche, i potenziali pericoli (ad esempio, rischi di esplosione, incendi, prodotti nocivi, misure di protezione personale necessarie), il numero e la complessità delle fasi di reazione, le dimensioni dei lotti, il tempo complessivo necessario per produrre le quantità richieste e altri ancora.

L'attrezzatura qui considerata comprende vari reattori, fino a un volume di 20 L, recipienti di idrogenazione in acciaio a bassa pressione di analoga capacità, agitatori meccanici e magnetici di grande volume, sistemi di riscaldamento appropriati, vetreria di laboratorio standard e articoli in plastica, ecc. Non sono state prese in considerazione le attrezzature per la produzione su scala industriale (in particolare i reattori metallici).

I precursori chimici necessari per le sintesi si limitano al fenilacetone (BMK) o ai suoi analoghi sostituiti, nonché alla benzaldeide e ai suoi derivati. Le sintesi approfondite in più fasi dei precursori richiesti potrebbero essere descritte in un documento separato.

Un attento esame della letteratura scientifica pubblicata (articoli, brevetti, rapporti, ecc.), nonché l'ampia esperienza diretta, riducono essenzialmente la metodologia disponibile a quattro procedure generali, come mostrato nello Schema 1. (A parte l'alchilazione riduttiva diretta del BMK, le procedure corrispondono alle reazioni brevemente menzionate nel presente articolo sull'anfetamina).

Il documento è composto da cinque brevi capitoli. Quattro corrispondono alle procedure di reazione indicate come A, B, C e D nello Schema 1, mentre il capitolo E rappresenta una procedura per separare due enantiomeri di anfetamina: (+)S e (-)R.

Al termine di ogni capitolo, vengono forniti i relativi riferimenti, soprattutto agli esempi specifici. Ogni riferimento può essere scaricato, gratuitamente e in forma anonima, dai link di download diretti forniti.

Schema 1. Metodi pratici generali, A-D, per la sintesi dell'anfetamina e di alcuni suoi analoghi.

Riferimenti per l'introduzione

(Riferimenti generali in chimica organica, sintesi e farmacologia)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Pubblicazione, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

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2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3.

Scaricare da: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versione: pdf con testo) o:

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3. Opera di riferimento per la sintesi organica completa - Seconda edizione - 2014. Direttore editoriale: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

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4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Editors-in-Chief: Barry M. Trost e Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

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5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editori: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 di McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Scaricare da: https://libgen.is/ (ed eventuali altri domini) e dai link mirror in esso contenuti (alcuni potrebbero non funzionare). Cercare nel sito utilizzando l'ISBN 978-1-26-425808-6

Capitolo A.



Una procedura generale a due fasi per la preparazione di

varie anfetamine attraverso la riduzione di aril-nitroalcheni

Gli aril-nitroalcheni si preparano facilmente condensando le aldeidi aromatiche con nitroalcani alifatici (nitrometano, nitroetano ecc.). La condensazione è un processo a due fasi, che prevede la reazione del nitroaldolo (reazione di Henry)1 , seguita dalla disidratazione spontanea. Successivamente, la riduzione totale dei nitroalcheni arilici (sia del gruppo nitro che del doppio legame), fornisce la corrispondente ammina primaria, come l'anfetamina, come mostrato nello Schema 2.

Schema 2. Procedura complessiva per la sintesi di anfetamine, tramite aril-nitroalcheni

La prima fase, la condensazione/disidratazione aldolica, viene eseguita in presenza di un catalizzatore, principalmente basi blande, come la butilammina in toluene, l'acetato di ammonio in acido acetico o l'acetato di ammonio solido e puro. (L'uso dell'anilina, C6H5NH2, come catalizzatore, mostrato nello schema originale, non è stato identificato in letteratura, ma potrebbe essere possibile, anche se forma imine stabili con aldeidi aromatiche, note come basi di Shiff). La procedura è esemplificata da tre riferimenti.2

La riduzione dei nitroalcheni ottenuti, utilizzando vari reagenti, viene elaborata di seguito.

È degno di nota il fatto che una riduzione parziale dei nitroalcheni, utilizzando ferro metallico e acido cloridrico, produce i chetoni corrispondenti (come il fenilacetone e i suoi analoghi), piuttosto che le anfetamine, come nell'esempio dello Schema 3. 3,4

Schema 3 Riduzione parziale di aril-nitroalcheni ad aril-acetoni e relativi chetoni

La seconda fase di riduzione produce un'ammina satura (ad esempio, l'anfetamina). La stragrande maggioranza di queste riduzioni è stata eseguita utilizzando l'idruro di litio e alluminio (LiAlH4, LAH), in etere o tetraidrofurano (THF), come mostrato nelle referenze selezionate.5a-5d

Solo pochi esempi hanno riguardato l'idrogenazione catalitica (ad esempio H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanolo).5e

Recentemente è stato pubblicato un nuovo metodo che utilizza NaBH4/CuCl2 come agente riducente. Il metodo sembra essere semplice, economico e pratico, tuttavia l'articolo non è stato sottoposto a revisione paritaria e finora i risultati non sembrano essere stati verificati in modo indipendente.5f

In conclusione, la formazione e la riduzione dell'aril-nitroalchene rappresenta un metodo efficiente e affidabile, in due fasi, per preparare varie anfetamine, compresa l'anfetamina stessa. Richiede l'uso di LiAlH4 (LAH) come agente riducente e di vari eteri come solventi (principalmente etere dietilico o tetraidrofurano, THF). I principali svantaggi del procedimento, soprattutto su larga scala, sono la necessità di solventi rigorosamente anidri, l'esclusione dell'umidità durante la riduzione e il rischio di esplosione. L'esplosione può verificarsi se il LAH entra in contatto con acqua, alcoli o acidi, sia durante la lavorazione che accidentalmente. Inoltre, gli eteri sono altamente infiammabili e i vapori possono facilmente incendiarsi in modo esplosivo. (Le scintille elettrostatiche si verificano comunemente nei laboratori, negli impianti di produzione e nelle abitazioni e non sono correlate alle scintille prodotte dagli apparecchi elettrici). Inoltre, se non adeguatamente stabilizzati e a contatto con l'aria, gli eteri formano facilmente perossidi che sono altamente e spontaneamente esplosivi, senza alcuna fonte di calore. Le esplosioni possono essere devastanti (e potenzialmente letali), come testimoniato in prima persona.

In conclusione, lo schema originale, riportato di seguito, così come il testo principale, possono essere modificati in base allo schema 2 e alla discussione precedente.

Riferimenti per il capitolo A



1. Recensioni sulla reazione di Henry (reazione del nitroaldolo):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - La reazione di Henry (nitroaldolo), in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Pagine 321-340, Editore/i: Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/ utilizzando il numero DOI fornito (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Link diretto alla pagina dell'editore: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 La reazione di Henry (nitroaldolo). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Scaricare dal sito https://sci-hub.se/: utilizzando il numero DOI fornito (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Tre esempi di preparazioni di nitroalcheni (condensazione di aldeide aromatica e nitroalcano).

2a Sintesi organiche, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Catalizzatore: butilammina; solvente: toluene; rfl., ~5 h, resa: >~80-90%). Scaricare direttamente dall'indirizzo: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Catalizzatore: acetato di ammonio; nessun solvente; 2h ~100oC, rese: >~80-90%). Scarica direttamente dall'indirizzo: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (articolo ad accesso libero).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Condizioni: Catalizzatore: acetato di ammonio; solvente: acido acetico; 2h. ~120oC, resa isolata: >~55%) .

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI fornito (10.1021/Jo01129a001).



3. Sintesi organiche, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Metossifenilacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Scaricare direttamente dall'indirizzo: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Ammine secondarie fisiologicamente attive. β-(o-metossifenil)-isopropil-N-metilammina e composti correlati. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero di DOI fornito (10.1021/ja01100a043)



5. Esempi di riduzione completa di nitro alcheni



Quattro esempi di riduzione di nitro alcano ad ammina primaria satura, utilizzando LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analoghi della a-metilfenetilammina (anfetamina). I. Sintesi e attività farmacologica di alcuni analoghi metossilici e/o metilici. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI fornito (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Attività biologica, analisi CoMFA e modellazione del sito attivo. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero di DOI fornito (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Sintesi ed esame farmacologico dell'1-(3-metossi-4-metilfenil)-2-aminopropano e del 5-metossi-6-metil-2-aminoindano: somiglianze con la 3,4-(metilendiossi)metamfetamina (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Un esempio di idrogenazione catalitica di nitro alcheni ad ammine primarie sature.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Un esempio di riduzione dell'alchene nitro all'ammina primaria satura, utilizzando NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al... Riduzione one-pot di nitrotirene a fenetilammine mediante boroidruro di sodio e cloruro di rame(II). ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Questo contenuto è un preprint e non è stato sottoposto a revisione paritaria. (Accesso libero)

Scarica dal sito https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Capitolo B.



Una procedura generale a due fasi per la preparazione di varie anfetamine tramite riduzione di ossime

La procedura è applicabile all'anfetamina stessa, così come ai vari analoghi, sostituiti sull'anello benzenico. Gli analoghi richiedono un fenilacetone (BMK) opportunamente sostituito.

Introduzione

La procedura prevede due fasi: 1. Preparazione dell'ossima e 2. Riduzione dell'ossima.

I composti carbonilici, le aldeidi e i chetoni, reagiscono prontamente con l'idrossilammina (sotto forma di sale cloridrico) per formare ossime. Questi composti sono generalmente solidi, stabili, facili da isolare, purificare e manipolare. Pur non essendo particolarmente reattivi, gli ossimi possono essere ridotti ad ammine primarie, utilizzando agenti riducenti come LiAlH4 (LAH), sodio metallico in alcoli (etanolo anidro, propanolo), idrogenazione catalitica e, meno comunemente, altri reagenti.

Le ossime dalle adeidi (aldossime) e dai chetoni (chetossime) sono state a lungo utilizzate come precursori immediati delle ammine primarie, ottenendo così questi composti da composti carbonilici, con una procedura a due fasi.

La sintesi complessiva è riassunta nello Schema 4 ed esemplificata nella preparazione dell'anfetamina dal BMK. Questo approccio, che prevede la riduzione sodio/propanolo (e la separazione dei racemi di anfetamina), è stato pubblicato di recente.1

Schema 4. Procedura generale per la sintesi di anfetamina e analoghi, attraverso la riduzione dell'intermedio ossima

1. Il primo passo: formazione dell'ossima. La condensazione procede rapidamente e quantitativamente, in presenza di una base blanda, che libera l'idrossilammina libera dal suo sale cloridrico (l'idrossilammina libera è instabile, a differenza del suo sale. Entrambe sono molto tossiche e devono essere maneggiate con cura).

Le condizioni generali includono (tra le altre): Na2CO3, etanolo, acqua;2a dil. NaOH, acqua, etanolo;2b e acetato di sodio, metanolo.2c

Questa fase non dovrebbe essere particolarmente pericolosa su qualsiasi scala.

2. La seconda fase: riduzione dell'ossima all'ammina primaria (ad esempio, l'anfetamina e i suoi analoghi). Le condizioni generali includono, tra l'altro: a) idrogenazione catalitica (idrogeno e catalizzatore),3a, 3b b) sodio metallico/alcool (etanolo, propanolo)1, 3c, 3d c) LiAlH4 in eteri.3e, 3f, 3g e altre d), e), f).

a) Le procedure note per l'idrogenazione catalitica3a,3b richiedono pressioni elevate (>100 atm) e attrezzature speciali (bombe di idrogenazione, serbatoio di idrogeno, manometri e regolatori, ecc.) Il catalizzatore abituale è il nichel di Raney, poiché i catalizzatori di palladio sono spesso soggetti ad avvelenamento del catalizzatore (inattivazione). In generale, l'idrogenazione non sembra essere conveniente su scale consistenti (ad es. >50-100 g). (Potrebbero esistere procedure migliori e più economiche).

b) Le procedure che utilizzano il sodio metallico negli alcoli1,3c,3d (etanolo, propanolo) richiedono un grande eccesso di sodio (10 eq), che viene aggiunto gradualmente alla miscela di reazione. (Un processo scomodo e pericoloso su larga scala). Inoltre, sono necessari alcoli anidri e il metodo presenta un serio rischio di esplosione, poiché il sodio reagisce violentemente con l'alcol (ed esplosivamente con l'acqua, in caso di incidente). Inoltre, si sviluppa idrogeno gassoso altamente infiammabile ed esplosivo. In generale, i protocolli specifici noti sono poco pratici, costosi e molto pericolosi per le scale più grandi, ad esempio >20-50 g (potrebbero essere sviluppate modifiche più convenienti e meno pericolose).

c) Le procedure che utilizzano LiAlH4 in eteri (etere etilico, THF) sono generalmente più convenienti, anche se richiedono grandi volumi di solvente (etere etilico). In letteratura sono stati riportati molti esempi e vengono citati tre riferimenti.3e-3g Dati i volumi di solvente richiesti, la scalabilità del metodo è probabilmente limitata a 50-100 g di anfetamina per lotto, se non meno.

Altri metodi per ridurre gli ossimi ad ammine primarie sono stati riportati nella letteratura scientifica, ma sono meno studiati, possono fallire del tutto o dare luogo a basse rese e prodotti collaterali. (Alcuni potrebbero essere migliorati con ulteriori esperimenti e ottimizzazioni). Questi sono i seguenti:

d) Metodo generale per la riduzione degli ossimi utilizzando NaBH4 e NiCl2 idrato in metanolo.3h

Il metodo è stato applicato alla riduzione di vari ossimi ad ammine primarie, ma non all'anfetamina o ai suoi analoghi. Le rese sono generalmente >90%, ma il grave inconveniente è l'uso di un grande eccesso di NaBH4 (10 eq) e 2 eq di NiCl2 x 6 H2O, per 1 eq di un ossima. Sebbene siano possibili modifiche, nella sua forma attuale non ha alcun potenziale produttivo.

e) Metodo generale per la riduzione degli ossimi utilizzando formiato di ammonio e magnesio metallico in polvere come catalizzatore.3i

Il metodo è stato applicato alla riduzione di vari ossimi ad ammine primarie, ma non all'anfetamina o ai suoi analoghi. Le rese sono generalmente >80%. Si utilizzano 3 eq di HCO2NH4 e 4 eq di polvere di Mg per 1 eq di ossima, ottenendo la conversione completa in <1 h. Il metodo, se riproducibilepotrebbe avere un discreto potenziale produttivo. I possibili svantaggi sono le proprietà della polvere di Mg commerciale (disponibile presso vari fornitori) e la procedura di isolamento (l'anfetamina, relativamente volatile, dovrebbe essere distillata). In generale, probabilmente vale la pena di sperimentare.

f) Metodo generale per la riduzione degli ossimi utilizzando zinco metallico e acido acetico o amalgama di alluminio.

Sebbene sia efficace per alcuni ossimi attivati,3j, 3k lo zinco sembra fornire solo basse rese di ammine da chetossimi ordinari, comprese probabilmente le anfetamine. Il foglio di alluminio, ricoperto da una sottilissima pellicola di amalgama, ha ridotto efficacemente un'ossima attivata,3l tuttavia le riduzioni delle chetossime ordinarie (compreso il precursore dell'anfetamina) sembrano fornire rese inferiori e potrebbero esserci prodotti collaterali. Inoltre, la procedura utilizza cloruro di mercurio (II) altamente tossico (HgCl2). Pertanto, presenta un rischio reale di contaminazione e intossicazione con il mercurio elementare e i suoi composti, e dovrebbe essere evitato per qualsiasi prodotto destinato al consumo.



In conclusione, la reazione originaria, schema sottostante, è errata. Le procedure corrette sono discusse nel precedente Capitolo B e mostrate nello Schema 4. Pertanto, lo schema originale dovrebbe essere corretto di conseguenza e possibilmente modificato e ampliato .

Schema originale:

Riferimenti per il capitolo B



1. Sintesi completa recente dell'anfetamina (e della metanfetamina):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Articolo ad accesso libero). La procedura sintetica dettagliata per la sintesi dell'anfetamina è presentata in un file separato, (informazioni supplementari, all'indirizzo: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Breve descrizione: L'esperimento prevede la preparazione dell'ossima, seguita dalla riduzione ad anfetamina racemica, utilizzando Na/propanolo. Resa: ~8,5 g, ~85% in due fasi). Sono incluse anche le procedure per la separazione dell'anfetamina racemica (metodo dell'acido tartarico) e la sintesi della metanfetamina, in due fasi, dall'anfetamina).



2. Metodi generali per la preparazione di ossime (da chetoni e cloridrato di idrossilammina)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Condizioni: Na2CO3, etanolo, acqua).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Condizioni: NaOH diluito, acqua, etanolo)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Condizioni: acetato di sodio, metanolo)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Metodi generali per la riduzione degli ossimi ad ammine primarie



Riduzioni catalitiche (idrogeno e catalizzatore)



3a Fred W. Hoover et al. Sintesi del 2-ammino-1-fenil-1-propanolo e dei suoi derivati metilati. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/ utilizzando il numero DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Ammine secondarie fisiologicamente attive. β-(o-metossifenile)-isopropil-N-metilammina e composti correlati. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Scarica dal sito https://sci-hub.se/ utilizzando il numero DOI 10.1021/ja01100a043



Riduzione con sodio metallico/alcoli



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, pag. 776.(download da https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Sintesi efficiente e identificazione di nuovi antagonisti del CCR5 a ponte propano-1,3-diamino con variazione del vettore del centro basico. European Journal of Medicinal Chemistry, volume 45, numero 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Scarica dal sito https://sci-hub.se/ utilizzando il numero DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Riduzioni con LiAlH4 (LAH)



3e Sintesi organiche, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Scoperta di tetraidrocarbazoli come doppi inibitori di pERK e pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Studio di risonanza paramagnetica elettronica (EPR) di derivati della camptotecina marcati con spin: Uno sguardo diverso al complesso ternario. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI (10.1021/jm101232t ).



Altri reagenti per la riduzione degli ossimi



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Capitolo C.



Una procedura generale in un solo passaggio per la preparazione di varie

anfetamine tramite idrogenazione catalitica.

La maggior parte dei chetoni, compreso il fenilacetone (BMK), può essere convertita direttamente nelle corrispondenti ammine primarie, utilizzando la reazione nota come alchilazione riduttiva (cioè aminazione riduttiva). La reazione prevede l'aggiunta iniziale di ammoniaca a un gruppo carbonilico e la formazione reversibile di un'immina instabile, che non viene isolata. L'imina viene poi ridotta ad ammina, utilizzando l'idrogeno in presenza di un catalizzatore (nichel Raney, PtO2 ecc.). La formazione di un'ammina secondaria è ampiamente soppressa dalla presenza di ammoniaca, in grande eccesso. Le prime procedure prevedevano pressioni molto elevate (~350 atm, ~150oC), il che è scomodo e altamente pericoloso, oltre a richiedere attrezzature speciali.1 Modifiche successive hanno permesso di abbassare notevolmente le pressioni e le temperature, rendendo la reazione pratica da eseguire.2,3 Sebbene le rese tendano a essere moderate, in parte a causa della formazione di ammine secondarie come prodotti collaterali, la reazione può essere economica su larga scala. L'ammina primaria ottenuta viene purificata per distillazione a pressione ridotta.

La procedura generale è illustrata su un'alchilazione riduttiva catalitica del fenilacetone (BMK) con l'ammoniaca, Schema 5:

Schema 5. Procedura generale per la sintesi di anfetamine, tramite alchilazione riduttiva catalitica di ammoniaca

È obbligatorio disporre di un'apparecchiatura dedicata per l'idrogenazione a bassa pressione. (Molte sono facilmente reperibili, poiché sono utilizzate nell'industria alimentare). Il sistema di agitazione, mostrato nella Fig. 5, deve essere sostituito da un potente agitatore magnetico e il recipiente di idrogenazione deve essere in acciaio inossidabile non magnetico (solo per soluzioni non corrosive). (In genere è in vetro). Si noti che tutte le operazioni con l'idrogeno gassoso, in particolare sotto pressione, sono intrinsecamente altamente pericolose sotto molti aspetti (ad esempio, perdite e accensione esplosiva). Inoltre, unamanipolazione impropria del catalizzatore, a contatto con l'aria, provoca un'accensione spontanea. Inoltre, è obbligatorio utilizzare serbatoi di idrogeno commerciali ad alta pressione come fonte di idrogeno e regolatori di pressione riduttivi dedicati all'idrogeno.

Fig. 5 Apparecchiatura di idrogenazione fatta in casa

In conclusione, questo metodo generale è fattibile per la produzione di anfetamina e dei suoi analoghi, a condizione che sia disponibile l'attrezzatura specializzata per l'idrogenazione. Sono necessari ulteriori esperimenti e modifiche della procedura, tra cui variazioni del catalizzatore.

Riferimenti per il capitolo C



1. Sintesi organiche, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Scaricare dal sito https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. Un metodo di alchilazione riduttiva a bassa pressione per la conversione di chetoni in ammine primarie. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero DOI fornito (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Ammine secondarie fisiologicamente attive. β-(o-metossifenile)-isopropil-N-metilammina e composti correlati. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero di DOI fornito (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Apparecchiatura per la riduzione catalitica. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Scarica dal sito https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Capitolo D.



Preparazione di varie anfetamine attraverso la reazione di Leuckart in due fasi

La reazione di Leuckart, nota anche come reazione di Leuckart-Wallach, prevede una procedura in due fasi, riduzione e idrolisi, come illustrato di seguito. La reazione è stata esaminata.1a,1b

Nella prima fase, i composti carbonilici (aldeidi o chetoni) vengono convertiti riduttivamente nelle corrispondenti formammidi, utilizzando reagenti come il formiato di ammonio acquoso,2 il formiato di ammonio secco, miscele contenenti acido formico libero e/o formammide, formammide pura ecc. L'uso di formammide/acqua, invece del formiato di ammonio, è stato ottimizzato per ammine diverse dall'anfetamina3.

Nella seconda fase, la formammide ottenuta (che è stabile, ma di solito non viene isolata) viene idrolizzata in acido al sale di ammina, mentre l'ammina libera viene isolata mediante basificazione della miscela. L'idrolisi basica della formammide è molto più lenta e non offre vantaggi, tuttavia può essere utilizzata se la reazione viene eseguita in reattori di acciaio non resistenti agli acidi.

Esistono molte varianti, comprese alcune modifiche più recenti (ad esempio, catalizzatori speciali,4 radiazioni a microonde (MW) 5 ecc.) Tuttavia, queste procedure più recenti, pur essendo utili ed efficienti, non possono essere applicate praticamente su grandi scale, ad esempio >50-100 g. Ciò è dovuto sia al costo del catalizzatore e alla sensibilità dell'aria, sia alla mancanza delle attrezzature necessarie, come le potenti sorgenti di microonde. (L'esposizione diretta a potenti sorgenti di MW non protette è altamente pericolosa. Pur non essendo una radiazione ionizzante, provoca un rapido riscaldamento interno, danni agli organi e morte).

La reazione classica di Leuckart applicata alla preparazione dell'anfetamina è illustrata nello Schema 6.

Schema 6. Preparazione dell'anfetamina mediante la reazione di Leuckart.


Sebbene la reazione sia lunga, laboriosa (comporta diverse fasi operative) e richieda temperature elevate, è economicamente vantaggiosa e adatta a produzioni su larga scala. Inoltre, non sono necessarie attrezzature speciali. Per questo motivo, è stato ampiamente utilizzato in laboratorio, soprattutto per vari analoghi dell'anfetamina (e molte altre ammine primarie non correlate), a livello industriale e anche da vari gruppi che operano al di fuori dei limiti di legge.


In conclusione, questo metodo generale è abbastanza spesso praticato nella produzione di anfetamina e dei suoi analoghi, principalmente sostituiti sull'anello aromatico. Correzioni/integrazioni:

C'è un errore nella seconda parte dello schema di reazione originale, riportato di seguito, perché il perossido di idrogeno (H2O2) non viene mai utilizzato nella procedura di Leuckart, per quanto è noto. Il reagente in questione è invece l'acido cloridrico, cioè HCl/H2O. Inoltre, lo schema può essere ulteriormente modificato, sulla base dello schema 6 e della discussione nel capitolo D, qui sopra.

Schema originale:

Riferimenti per il Capitolo D

1. Recensioni

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Scaricare dal sito

1b. Umar, Q. et al. Una breve rassegna: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Accesso libero)

Formiato di ammonio generato in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Feniletilammina. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Ammine secondarie fisiologicamente attive. β-(o-metossifenil)-isopropil-N-metilammina e composti correlati. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero di DOI fornito (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Numero di DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Accesso libero)


Utilizzo di un catalizzatore speciale

4. Kitamura et al. Amminazione riduttiva catalitica di tipo Leuckart-Wallach di chetoni. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero di DOI fornito (10.1021/jo0203701).



Uso di radiazioni a microonde

5. Loupy et al. Verso la riabilitazione della reazione di aminazione riduttiva di Leuckart utilizzando la tecnologia a microonde. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Scaricare dal sito https://sci-hub.se/, utilizzando il numero di DOI fornito (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Capitolo E.



Separazione degli enantiomeri (+)S e (-)R dell'amfetamina

Su scala preparativa, l'anfetamina si ottiene sempre come miscela racemica, che è otticamente inattiva (composta da quantità uguali di enantiomero S e R ). Nel caso dell'anfetamina, la forma destrogira, cioè l'enantiomero (+)S, è uno stimolante del sistema nervoso centrale (SNC) significativamente più forte dell'enantiomero (-)R e ha meno effetti collaterali.

Poiché l'anfetamina è stata utilizzata per decenni come farmaco da prescrizione (ad esempio il farmaco Adderall1), si è sentita l'esigenza di utilizzare l'enantiomero più attivo, cioè l'anfetamina (+)S. Di conseguenza, sono stati sviluppati metodi efficienti per la separazione degli enantiomeri. (Tuttavia, per ottenere un'attività farmacologica ottimale, l'Adderall contiene entrambi gli enantiomeri, nel rapporto (+)S/(-)R = 75:25).

Attualmente, la principale separazione pratica su larga scala degli enantiomeri dell'anfetamina consiste in una cristallizzazione frazionata dei sali, ottenuti da acidi otticamente attivi presenti in natura. (Numerose altre ammine otticamente attive, non correlate all'anfetamina, sono ottenute in modo analogo). Di solito, questi acidi sono l'acido L-(+) tartarico e i suoi derivati e l'acido L-(-) malico. In generale, tuttavia, è possibile isolare solo un enantiomero puro dell'ammina, mentre quello opposto si ottiene utilizzando l'enantiomero opposto dell'acido, ad esempio l'acido D-(-) tartarico. Poiché questi acidi non sono presenti in natura, devono essere enantiosparati e sono quindi molto più costosi. (Negli ultimi anni, numerose enantioseparazioni enzimatiche sono diventate industrialmente redditizie, ma richiedono un'attenta scelta dei ceppi enzimatici, delle condizioni di reazione, ecc. e spesso non sono adatte a separazioni semplici. Tuttavia, sono noti molti esempi semplici e preparativi, ad esempio quello descritto in Vogel2).

Nel caso dell'anfetamina stessa, l'anfetamina (+)S desiderata (cioè la destroanfetamina) richiede l'acido L-(+) tartarico e la separazione è relativamente semplice, come illustrato di seguito. Va notato che, in generale, le rese non sono elevate, essendo nell'intervallo ~50-60%, con rese complessive di solo ~25% (se si scarta l'enantiomero opposto). Mentre la separazione deve essere effettuata con la metanfetamina, poiché la levometanfetamina è praticamente inattiva, nel caso dell'anfetamina, l'enantioseparazione non è sempre obbligatoria, a seconda del composto specifico e dell'uso previsto (come già detto, l'Adderall è una miscela S/R in rapporto 75/25).

La separazione della destramfetamina è stata ottenuta decenni fa (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 a SK&F).3 Un metodo di separazione simile, mediante cristallizzazione frazionata di sali diastereoisomerici, è stato pubblicato in un recentissimo lavoro scientifico4 ed è presentato nello Schema 7, qui di seguito.

È inoltre degno di nota il fatto che il monitoraggio dell'enatioseparazione non è una procedura semplice, sebbene sia stato praticato utilizzando polarimetri manuali fin dal XIX secolo. (Utilizzando i polarimetri, l'enantiopurezza di un composto noto può essere calcolata da una semplice equazione, qui non mostrata. Tuttavia, non devono essere presenti altri composti otticamente attivi). Negli ultimi anni sono stati ampiamente utilizzati altri metodi, in particolare le apparecchiature HPLC con colonne chirali, che consentono la presenza di altri composti otticamente attivi. Tuttavia, le apparecchiature sono piuttosto costose.

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Schema 7. Procedura di separazione dell'anfetamina racemica per ottenere gli enantiomeri puri (+)S e (-)R.

Riferimenti per il capitolo E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3. Pagina: 812.

3. In generale, i testi integrali dei brevetti possono essere scaricati gratuitamente e in forma anonima dai siti dei vari uffici nazionali dei brevetti. L'ufficio brevetti tedesco è particolarmente ricco e fornisce milioni di brevetti provenienti da tutto il mondo. Se si conosce il numero del brevetto e il codice del Paese (ad esempio US2276508), la ricerca nel database dei brevetti è molto semplice, così come il download del testo completo, in formato pdf. (Sono disponibili anche opzioni di ricerca più avanzate). L'indirizzo per la ricerca è:

DEPATISnet | Ricerca di base

DEPATISnet è gestito dal Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) e consente di effettuare ricerche online sulle pubblicazioni brevettuali di tutto il mondo che si trovano all'interno del Datenbestand degli amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Analisi conformazionale di anfetamina e metanfetamina: un approccio completo mediante spettroscopia vibrazionale e chirotica. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Articolo ad accesso libero).

La procedura sintetica dettagliata per la sintesi dell'anfetamina e la risoluzione degli enantiomeri è presentata in un file separato, informazioni supplementari, all'indirizzo: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (il riferimento è citato anche nel capitolo B).

Note sull'attività farmacologica dell'anfetamina e dei suoi derivati sintetici, nonché di alcune ammine attive fisiologicamente endogene, compresi vari neurotrasmettitori

Una presentazione completa della farmacologia dell'anfetamina si trova in rif. 1. Essa comprende anche il confronto farmacologico tra l'anfetamina, le cate-colamine endogene, vari analoghi e la 2-feniletil-ammina (che sono tutti molto diversi).

Riferimenti per le note

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14a Ed. Editori: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 di McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

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1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trentottesima edizione. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Pubblicato da Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

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