Įvadas
Šioje temoje galima susipažinti su metilfenidato (Ritalino; Concerta) sintezės metodu. Tai paprasčiausias šios medžiagos gamybos būdas, kuriam nereikia jokių sudėtingų stiklinių indų, įrangos ir specialių sąlygų, tokių kaip aukštas slėgis, inertinė atmosfera ar itin žema arba aukšta temperatūra. Sunkiausia šios sintezės problema yra reti pirmtakai, tokie kaip 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanon-1,2-dionas. Nepaisant to, jų galima nusipirkti specialiose parduotuvėse.
Galimi keturi metilfenidato izomerai, nes molekulė turi du chiralinius centrus. Išskiriama viena treo izomerų pora ir viena eritro izomerų pora, iš kurių pirmiausia d-treo-metilfenidatas pasižymi farmakologiškai pageidaujamu poveikiu. Eritro diastereomerai yra spaudimą sukeliantys aminai - ši savybė nebūdinga treo diastereomerams. Kai vaistas pirmą kartą buvo pradėtas vartoti, jis buvo parduodamas kaip eritro ir treo diastereomerų mišinys santykiu 4:1, tačiau vėliau jo sudėtis buvo pakeista ir jame buvo tik treo diastereomerai. "TMP" reiškia treo preparatą, kuriame nėra eritro diastereomerų, t. y. (±)-treo-metilfenidatą. Kadangi treo izomerai yra energetiškai pranašesni, lengva epimerizuoti bet kurį nepageidaujamą eritroizomerą. Vaistas, kurio sudėtyje yra tik dekstroto metilfenidato, kartais vadinamas d-TMP, nors šis pavadinimas vartojamas labai retai ir daug dažniau vadinamas deksmetilfenidatu, d-MPH arba d-treo-metilfenidatu.
Galimi keturi metilfenidato izomerai, nes molekulė turi du chiralinius centrus. Išskiriama viena treo izomerų pora ir viena eritro izomerų pora, iš kurių pirmiausia d-treo-metilfenidatas pasižymi farmakologiškai pageidaujamu poveikiu. Eritro diastereomerai yra spaudimą sukeliantys aminai - ši savybė nebūdinga treo diastereomerams. Kai vaistas pirmą kartą buvo pradėtas vartoti, jis buvo parduodamas kaip eritro ir treo diastereomerų mišinys santykiu 4:1, tačiau vėliau jo sudėtis buvo pakeista ir jame buvo tik treo diastereomerai. "TMP" reiškia treo preparatą, kuriame nėra eritro diastereomerų, t. y. (±)-treo-metilfenidatą. Kadangi treo izomerai yra energetiškai pranašesni, lengva epimerizuoti bet kurį nepageidaujamą eritroizomerą. Vaistas, kurio sudėtyje yra tik dekstroto metilfenidato, kartais vadinamas d-TMP, nors šis pavadinimas vartojamas labai retai ir daug dažniau vadinamas deksmetilfenidatu, d-MPH arba d-treo-metilfenidatu.
Įranga ir stiklo indai.
- Trijų kaklelių kolba su apvaliu dugnu;
- Magnetinėmaišyklė;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
- Laboratorinės svarstyklės;
- Buchnerio kolba ir piltuvėlis (arba mažas Šoto filtras);
- Rotacinis garintuvas;
- Vakuumo šaltinis;
- Stiklainiai;
- Stiklinė lazdelė;
- Ledo vandens vonia;
- HCl sausų dujų aparatas;
- grįžtamasis kondensatorius;
- TLC rinkinys (pasirinktinai);
- Atskiriamasis piltuvas;
- Įprastinis piltuvas;
- Filtravimo popierius;
- Blykstinės chromatografijos rinkinys;
- Laboratorinis termometras (nuo -10 °C iki 50 °C) su kolbos adapteriu;
- lašėjimo piltuvėlis;
- Erlenmejerio kolbos.
Reagentai.
- 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-dionas;
- p-toluensulfonhidrazidas;
- bevandenė vandenilio chlorido rūgštis (HCl);
- Dietileteris (Et2O);
- Etanolis (EtOH);
- Toluenas;
- Kalio terc-butoksidas;
- Terc-butanolis;
- Distiliuotas vanduo (H2O);
- natrio chloridas (NaCl);
- etilacetatas (EtOAc);
- Magnio sulfatas (MgSO4);
- metanolis (MeOH).
Metilfenidato hidrochloridas [metilfenil(piperidin-2-il)acetato hidrochloridas]
Virimo temperatūra: 327,6 °C esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 224-226 °C;
Molekulinė masė: 269,767 g/mol;
Tankis: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 298-59-9.
Procedūros
1 etapas. 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-diono (1) tirpalui dimetoksietane kambario temperatūroje buvo pridėta p-toluensulfonhidrazido ( 2) (1,1 ekvivalento). Šis tirpalas buvo atšaldytas iki 0 °C temperatūros ir 30 sekundžių per tirpalą buvo leidžiami bevandenio HCl dujų burbuliukai. Reakcijos mišinys buvo švelniai palaikomas 3-12 valandų su grįžtamuoju kondensatoriumi (kaip nustatyta stebint TLC). Tirpalas iš pradžių buvo atšaldytas iki kambario temperatūros, tuomet susidarė nuosėdos, o po to dar kartą atšaldytas iki 0 °C temperatūros. Siekiant paskatinti kristalizaciją, buvo įpilta dietileterio. Nuosėdos buvo surinktos filtruojant, nuplautos šaltu eteriu ir vėliau paliktos išdžiūti ore, kad būtų gautas grynas tozilhidrazonas (3). Tosilhidrazonas buvo perkristalizuotas eteryje ir etanolyje (3:1) ir gauti adatiniai kristalai (3) (80 %): Lydymosi temperatūra: 191 °C.
2 žingsnis: Į tozilhidrazono (3) tirpalą toluene kambario temperatūroje lašiniu būdu buvo įpilta 1 M kalio terc-butoksido tirpalo tertbutanolyje (1,1 ekvivalentas). Mišinys buvo kaitinamas iki refliukso ir stebimas plonasluoksne chromatografija (TLC) bei reakcijos mišinio spalva. Iš pradžių geltonas tirpalas tampa ryškiai oranžinis, nes susidaro diazo junginys. Po 30 minučių refliukso režime tirpalas vėl tapo geltonos spalvos, o TLC nerado pradinės medžiagos. Reakcijos mišinys skalaujamas vandeniu (2 kartus), po to skalaujamas sūrymu. Vandeninės dalys sujungiamos ir ekstrahuojamos etilacetatu. Organiniai ekstraktai sujungti, išdžiovinti virš MgSO4, nufiltruoti ir išgarinti. Gautas aliejus arba pusiau kieta medžiaga buvo išgryninta stulpeline chromatografija. Toliau gryninant rekristalizuojant iš eterio gautas vienas diastereomeras kaip balti (4) kristalai (60 %; treo:eritro 6:1): Lydymosi temperatūra: 87 °C.
3 etapas: B-laktamo (4 ) tirpalas MeOH 0 °C temperatūroje, bevandenės HCl dujos per tirpalą buvo švelniai pumpuojamos maždaug penkias minutes. Reakcijos mišinys buvo paliktas maišyti kambario temperatūroje 1-5 valandas (kol visos pradinės medžiagos išnyko pagal TLC). Tirpiklis buvo išgarintas, o gauta kieta medžiaga trituliuota eteriu. Balkšva kietoji medžiaga buvo surinkta filtruojant ir nuplauta eteriu, gaunant amino druską. Ji buvo perkristalizuota MeOH eteryje ir gauti balti (5) kristalai (86 %); lydymosi temperatūra: 206 °C.
Last edited:
Nežinojau, kiek rūgšties lašinti, todėl tiesiog vadovavausi nuojauta