Ievads
Metilfenidāta (Ritalin; Concerta) sintēzes metodi var apgūt šajā tēmā. Tas ir visvienkāršākais veids, kā ražot šo vielu, kas neprasa sarežģītus stikla traukus, iekārtas un īpašus apstākļus, piemēram, augstu spiedienu, inertu atmosfēru vai ārkārtīgi zemu vai augstu temperatūru. Sarežģītākā šīs sintēzes problēma ir reti prekursori, piemēram, 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanon-1,2-dions. Tomēr tos var iegādāties speciālos veikalos.
Ir iespējami četri metilfenidāta izomēri, jo molekulai ir divi hirālie centri. Izšķir vienu trio izomēru pāri un vienu eritro izomēru pāri, no kuriem galvenokārt d-treo-metilfenidātam piemīt farmakoloģiski vēlamā iedarbība. Eritro diastereomēri ir presors amīns, kas nav kopīga īpašība ar treo diastereomēriem. Pirmo reizi, kad šīs zāles tika ieviestas tirgū, tās tika pārdotas kā eritro:treo diastereomēru maisījums 4:1, bet vēlāk to pārformulēja, lai saturētu tikai treo diastereomērus. "TMP" attiecas uz treo produktu, kas nesatur eritro diastereomērus, t. i., (±)-treo-metilfenidātu. Tā kā treo izomēri ir enerģētiski labvēlīgāki, ir viegli epimerizēt jebkuru no nevēlamajiem eritro izomēriem. Zāles, kas satur tikai dekstrotero metilfenidātu, dažkārt sauc par d-TMP, lai gan šis nosaukums tiek lietots reti, un daudz biežāk tās dēvē par deksmetilfenidātu, d-MPH vai d-treo-metilfenidātu.
Ir iespējami četri metilfenidāta izomēri, jo molekulai ir divi hirālie centri. Izšķir vienu trio izomēru pāri un vienu eritro izomēru pāri, no kuriem galvenokārt d-treo-metilfenidātam piemīt farmakoloģiski vēlamā iedarbība. Eritro diastereomēri ir presors amīns, kas nav kopīga īpašība ar treo diastereomēriem. Pirmo reizi, kad šīs zāles tika ieviestas tirgū, tās tika pārdotas kā eritro:treo diastereomēru maisījums 4:1, bet vēlāk to pārformulēja, lai saturētu tikai treo diastereomērus. "TMP" attiecas uz treo produktu, kas nesatur eritro diastereomērus, t. i., (±)-treo-metilfenidātu. Tā kā treo izomēri ir enerģētiski labvēlīgāki, ir viegli epimerizēt jebkuru no nevēlamajiem eritro izomēriem. Zāles, kas satur tikai dekstrotero metilfenidātu, dažkārt sauc par d-TMP, lai gan šis nosaukums tiek lietots reti, un daudz biežāk tās dēvē par deksmetilfenidātu, d-MPH vai d-treo-metilfenidātu.
Aprīkojums un stikla trauki.
- Kolba ar apaļu dibenu ar trīs kakliņiem;
- Magnētiskaismaisītājs;
- Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
- Laboratorijas svari;
- Bihnera kolba un piltuve (vai mazs Šota filtrs);
- Rotācijas iztvaicētājs;
- Vakuuma avots;
- vārglāzes;
- Stikla stienis;
- Ledus ūdens vanna;
- HCl sausās gāzes aparāts;
- Atpakaļplūsmas kondensators;
- TLC komplekts (pēc izvēles);
- Atdalīšanas piltuve;
- Parastā piltuve;
- filtrpapīrs;
- zibspuldzes hromatogrāfijas komplekts;
- Laboratorijas termometrs (no -10 °C līdz 50 °C) ar kolbas adapteri;
- pilienu piltuve;
- Erlenmeijera kolbas.
Reaģenti.
- 1-fenil-2-(piperidīn-1-il)etān-1,2-dions;
- p-toluēnsulfonhidrazīds;
- bezūdens sālsskābes gāze (HCl);
- Dietilēteris (Et2O);
- Etanols (EtOH);
- Toluolsols;
- Kālija terc-butoksīds;
- Tertbutanols;
- destilēts ūdens (H2O);
- nātrija hlorīds (NaCl);
- etilacetāts (EtOAc);
- magnija sulfāts (MgSO4);
- metanols (MeOH).
Metilfenidāta hidrohlorīds [metilfenil(piperidīn-2-il)acetāta hidrohlorīds]
Viršanas temperatūra: 327,6 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 224-226 °C;
Molekulmasa: 269,767 g/mol;
Blīvums: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS numurs: 298-59-9.
Procedūras
1. posms: 1-fenil-2-(piperidīn-1-il)etān-1,2-diona (1) šķīdumam dimetoksietānā istabas temperatūrā tika pievienots p-toluēnsulfonhidrazīds (2) (1,1 ekvivalents). Šo šķīdumu atdzesēja līdz 0 °C, un 30 sekundes caur šķīdumu caurbumbuļoja bezūdens HCl gāzi. Reakcijas maisījumu lēni tvaicēja 3-12 stundas ar atgaitas dzesētāju (kā noteikts, kontrolējot ar TLC). Šķīdumu vispirms atdzesēja līdz istabas temperatūrai, kad izveidojās nogulsnes, un pēc tam turpināja atdzesēt līdz 0 °C. Lai veicinātu kristalizāciju, tika pievienots dietilēteris. Nogulsnes savāca filtrējot, izskaloja ar aukstu ēteri un pēc tam ļāva nožūt gaisā, iegūstot tīru tozilhidrazonu (3). Tozilhidrazonu pārkristalizēja ēterī:etanolā (3:1), iegūstot adatveida kristālus (3) (80 %): Kušanas temperatūra: 191 °C.
Solis 2 : Tozilhidrazona (3) šķīdumam toluolā pievienoja 1 M kālija terc-butoksīda 1 M šķīdumu tercbutanolā (1,1 ekvivalents) istabas temperatūrā pa pilieniem. Maisījumu uzkarsēja līdz refluksa temperatūrai un kontrolēja gan ar plānslāņa hromatogrāfijas (TLC) metodi, gan pēc reakcijas maisījuma krāsas. Sākotnēji dzeltenais šķīdums kļūst spilgti oranžs, jo veidojas diazosavienojums. Pēc 30 minūšu atteces šķīdums atkal iegūst dzeltenu krāsu, un TLC neuzrādīja izejmateriālu. Reakcijas maisījumu mazgā ar ūdeni (2 reizes) un pēc tam mazgā ar sālījumu. Ūdens daļas apvieno un ekstrahē ar etilacetātu. Organiskos ekstraktus apvieno, žāvē virs MgSO4, filtrē un iztvaicē. Iegūto eļļu vai puscieto vielu attīra ar zibens kolonnu hromatogrāfiju. Turpmākā attīrīšana, pārkristalizējot no ētera, deva vienu diastereomēru kā baltus (4) kristālus (60 %; treo:eritro 6:1): Kušanas temperatūra: 87 °C.
3. posms: B-laktāma (4 ) šķīdumam MeOH 0 °C temperatūrā apmēram piecas minūtes caur šķīdumu viegli caurpūš bezūdens HCl gāzi. Reakcijas maisījumu maisīja istabas temperatūrā 1-5 stundas (līdz visas izejvielas pazuda pēc TLC). Šķīdinātāju iztvaicēja, un iegūto cieto vielu triturēja ar ēteri. Sarkanbalto cieto vielu savāca filtrējot un izskaloja ar ēteri, iegūstot amīna sāli. To pārkristalizēja MeOH ēterī, iegūstot baltus (5) kristālus (86 %); kušanas temperatūra: 206 °C.
Last edited:
Es nezināju, cik daudz skābes pilināt, tāpēc vienkārši vadījos pēc sajūtas