Wprowadzenie
W tym temacie można zapoznać się z metodą syntezy metylofenidatu (Ritalin; Concerta). Jest to najprostszy sposób produkcji tej substancji, który nie wymaga skomplikowanych naczyń szklanych, sprzętu i specjalnych warunków, takich jak wysokie ciśnienie, obojętna atmosfera lub ekstremalnie niskie lub wysokie temperatury. Najtrudniejszym problemem tej syntezy są rzadkie prekursory, takie jak 1-fenylo-2-(piperydyn-1-ylo)etanono-1,2-dion. Niemniej jednak można je kupić w specjalnych sklepach.
Możliwe są cztery izomery metylofenidatu, ponieważ cząsteczka ma dwa centra chiralne. Wyróżnia się jedną parę izomerów treo i jedną parę erytro, z których głównie d-treo-metylofenidat wykazuje farmakologicznie pożądane działanie. Diastereomery erytro są aminami presyjnymi, co nie jest cechą wspólną z diastereomerami treo. Kiedy lek został po raz pierwszy wprowadzony, był sprzedawany jako mieszanina 4:1 diastereomerów erytro:treo, ale później został przeformułowany tak, aby zawierał tylko diastereomery treo. "TMP" odnosi się do produktu treo, który nie zawiera żadnych diastereomerów erytro, tj. (±) -treo-metylofenidat. Ponieważ izomery treo są energetycznie uprzywilejowane, łatwo jest epimeryzować którykolwiek z niepożądanych izomerów erytro. Lek, który zawiera tylko dekstrorotacyjny metylofenidat, jest czasami nazywany d-TMP, chociaż nazwa ta jest rzadko używana i jest znacznie częściej określana jako deksmetylofenidat, d-MPH lub d-treo-metylofenidat.
Możliwe są cztery izomery metylofenidatu, ponieważ cząsteczka ma dwa centra chiralne. Wyróżnia się jedną parę izomerów treo i jedną parę erytro, z których głównie d-treo-metylofenidat wykazuje farmakologicznie pożądane działanie. Diastereomery erytro są aminami presyjnymi, co nie jest cechą wspólną z diastereomerami treo. Kiedy lek został po raz pierwszy wprowadzony, był sprzedawany jako mieszanina 4:1 diastereomerów erytro:treo, ale później został przeformułowany tak, aby zawierał tylko diastereomery treo. "TMP" odnosi się do produktu treo, który nie zawiera żadnych diastereomerów erytro, tj. (±) -treo-metylofenidat. Ponieważ izomery treo są energetycznie uprzywilejowane, łatwo jest epimeryzować którykolwiek z niepożądanych izomerów erytro. Lek, który zawiera tylko dekstrorotacyjny metylofenidat, jest czasami nazywany d-TMP, chociaż nazwa ta jest rzadko używana i jest znacznie częściej określana jako deksmetylofenidat, d-MPH lub d-treo-metylofenidat.
Sprzęt i szkło.
- Kolba okrągłodenna z trzema szyjkami;
- Mieszadło magnetyczne;
- Stojakretortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Waga laboratoryjna;
- Kolba Buchnera i lejek (lub mały filtr Schotta);
- Wyparka obrotowa;
- Źródło próżni;
- Zlewki;
- Pręt szklany;
- Łaźnia wodna z lodem;
- Aparat do suchego gazu HCl;
- Chłodnica zwrotna;
- ZestawTLC (opcjonalnie);
- Lejek rozdzielający;
- Lejek konwencjonalny;
- bibuła filtracyjna;
- Zestaw dochromatografii błyskawicznej;
- Termometr laboratoryjny (-10 °C do 50 °C) z adapterem do kolby;
- Lejek ociekowy;
- Kolby Erlenmeyera.
Odczynniki.
- 1-fenylo-2-(piperydyn-1-ylo)etano-1,2-dion;
- p-toluenosulfonhydrazyd;
- Bezwodny kwas chlorowodorowy (HCl);
- Eter dietylowy (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Toluen;
- Tert-butanolan potasu;
- Tert-butanol;
- Woda destylowana (H2O);
- Chlorek sodu (NaCl);
- Octan etylu (EtOAc);
- Siarczan magnezu (MgSO4);
- metanol (MeOH).
Chlorowodorek metylofenidatu [chlorowodorek metylofenylo(piperydyn-2-ylo)octanu]
Temperatura wrzenia: 327,6 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 224-226 °C;
Masa cząsteczkowa: 269,767 g/mol;
Gęstość: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 298-59-9.
Procedury
Etap 1: Do roztworu 1-fenylo-2-(piperydyn-1-ylo)etano-1,2-dionu (1) w dimetoksyetanie dodano p-toluenosulfonhydrazyd (2) (odpowiednik 1.1) w temperaturze pokojowej. Roztwór schłodzono do 0°C i przez 30 sekund przepuszczano przez niego bezwodny HCl. Mieszaninę reakcyjną delikatnie utrzymywano w stanie wrzenia przez 3-12 godzin z chłodnicą zwrotną (jak określono przez monitorowanie za pomocą TLC). Roztwór schłodzono najpierw do temperatury pokojowej, w której utworzył się osad, a następnie dalej schłodzono do 0 °C. Dodano eter dietylowy w celu wywołania większej krystalizacji. Osad zebrano przez filtrację, przemyto zimnym eterem, a następnie pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu, uzyskując czysty tosylohydrazon (3). Tozylohydrazon rekrystalizowano w eterze:etanolu (3:1), uzyskując igiełkowate kryształy (3) (80%): Temperatura topnienia: 191 °C.
Etap 2: Do roztworu tosylohydrazonu (3 ) w toluenie dodano 1 M roztwór tert-butlenku potasu w tertbutanolu (1,1 równ.) kroplami w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia i monitorowano zarówno za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), jak i koloru mieszaniny reakcyjnej. Pierwotnie żółty roztwór zmienia kolor na jasnopomarańczowy w miarę tworzenia się związku diazowego. Po 30 minutach refluksu roztwór powraca do żółtego koloru, a TLC nie wykazuje materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą (2 razy), a następnie solanką. Wodne porcje połączono i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i odparowano. Powstały olej lub półstałe ciało oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash. Dalsze oczyszczanie przez rekrystalizację z eteru dało pojedynczy diastereomer w postaci białych kryształów (4) (60%; threo:erythro 6:1): Temperatura topnienia: 87 °C.
Etap 3 : Do roztworu B-laktamu (4 ) w MeOH w temperaturze 0 °C, delikatnie wdmuchiwano bezwodny HCl przez około pięć minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do mieszania w temperaturze pokojowej przez 1-5 godzin (aż cały materiał wyjściowy zniknie w TLC). Rozpuszczalnik odparowano, a powstałą substancję stałą rozcierano z eterem. Białawe ciało stałe zebrano przez filtrację i przemyto eterem, uzyskując sól aminową. Ta została rekrystalizowana w eterze MeOH dając białe kryształy (5) (86%); temperatura topnienia: 206 °C.
Last edited:
Nie wiedziałem, ile kwasu wlać, więc kierowałem się wyczuciem.