Anfetamina

[HEISENBERG]

Informações gerais

A anfetamina (também conhecida como alfa-metilfenetilamina, amfetamina e speed) é uma substância estimulante clássica da classe das fenetilaminas. É o composto principal das anfetaminas substituídas, um grupo diverso que inclui metanfetamina, MDMA, catinona e bupropiona. O mecanismo de ação envolve a promoção da liberação dos neurotransmissores dopamina e norepinefrina.

A anfetamina, uma substância descoberta há mais de 100 anos, é uma das drogas controladas mais restritas. Anteriormente, era usada para uma grande variedade de condições, o que mudou até o momento em que seu uso é altamente restrito. A anfetamina, com a fórmula química alfa-metil-fenetilamina, foi descoberta em 1910 e sintetizada pela primeira vez em 1927. Depois de ter sido comprovado que reduzia a anestesia induzida por drogas e produzia excitação e insônia, a mistura racêmica de anfetamina foi registrada pela Smith, Kline e French em 1935. A estrutura da anfetamina apresenta um centro quiral e existe na forma de isômeros dextro e levo. O primeiro produto da Smith, Kline and French foi aprovado pela FDA em 1976.

Na década de 1930, foi vendido sem receita médica com o nome de "Benzedrina" como descongestionante. Tornou-se amplamente utilizada para tratar uma série de doenças, como ressaca de álcool, narcolepsia, depressão e obesidade. Durante a Segunda Guerra Mundial, a anfetamina foi usada para promover a vigília dos soldados. Esse uso resultou em uma grande superprodução de anfetamina e todo o excedente após o fim da guerra foi parar no mercado negro, dando início ao abuso. Devido aos problemas de dependência e abuso, ela acabou sendo listada como substância controlada pela "Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas" das Nações Unidas de 1971.

Atualmente, a anfetamina é principalmente um medicamento de prescrição médica usado para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), a narcolepsia e a obesidade. Além disso, ela é amplamente usada ilicitamente como agente de melhoria de desempenho e substância recreativa.

Propriedades físicas

• Fórmula C9H13N
• Massa molar 135,210 g/mol
• Densidade 0,936 g/cm3 a 25 °C
• Ponto de fusão 11,3 °C (52,3 °F)
• Ponto de ebulição 200-203 °C (397 °F) a 760 mmHg

Propriedades químicas

A base livre da anfetamina é um líquido oleoso volátil incolor com odor característico de "peixe" e sabor acre e ardente, pouco solúvel em água, prontamente solúvel em solventes orgânicos, ponto de ebulição de 200 a 203 °C.

A anfetamina é um homólogo metil do neurotransmissor de mamíferos fenetilamina com a fórmula química C9H13N. O átomo de carbono adjacente à amina primária é um centro estereogênico, e a anfetamina é composta por uma mistura racêmica 1:1 de dois enantiômeros. Essa mistura racêmica pode ser separada em seus isômeros ópticos: levoanfetamina e dextroanfetamina (isômeros l- e d-). Os sais sólidos de an fetamina preparados com frequência incluem cloridrato, fosfato e sulfato de anfetamina. O sulfato de dextroanfetamina é o sal enantiopuro mais comum. A anfetamina também é o composto principal de sua própria classe estrutural, que inclui vários derivados psicoativos.

Formas de síntese

Há uma lista das formas mais populares de síntese da anfetamina. Todas elas têm suas próprias vantagens e desvantagens. A síntese não seletiva mais popular é a redução de P2NP, que pode ser realizada com amálgama de alumínio(Al). Também é possível reduzir por NaBH4, LAH ou gás hidrogênio com catalisador (PtO2 ou Pd/C) e excesso de pressão. O P2NP pode ser sintetizado pela simples condensação de nitroetano com benzaldeído.

Um dos métodos mais comuns de produção clandestina de anfetaminas é a reação de Leuckart, que consiste na condensação da fenilacetona (fenil-2-propanona, P2P) com formamida ou formiato de amônio na presença de ácido fórmico e subsequente hidrólise ácida da N-formilanfetamina resultante.

A mfetamina também pode ser preparada pela aminação redutiva da fenilacetona (P2P) na presença de um catalisador metálico. A reação prossegue com a formação de uma imina intermediária. Exemplos de uma reação são: Redução catalítica heterogênea da fenilacetona com amônia. O catalisador pode ser paládio sobre carbono, óxido de platina ou níquel Raney. Restauração com amálgamas de alumínio, zinco ou magnésio.

Se necessário, os estereoisômeros da anfetamina, dextroanfetamina e levoanfetamina, podem ser separados com ácido tartárico. Além disso, foi publicado um método para a síntese estereosseletiva da dextroanfetamina, que consiste na aminação redutiva da fenilacetona com S-α-metilbenzilamina. A imina obtida é reduzida com Pd/C ou níquel Raney e recristalizada como cloridrato. O grupo N-benzil é então hidrogenolizado na presença de paládio em carvão para formar dextroanfetamina de alta pureza óptica.

Análise e purificação

Substâncias tóxicas e perigosas são usadas em qualquer forma de síntese de anfetamina. Há dois métodos de purificação da anfetamina: "Lavagem do produto" e o método mais avançado "Extração ácido-base".

A lavagem da droga é uma parte essencial e final de quase todas as sínteses. Às vezes, é repetida várias vezes. O método está disponível para qualquer pessoa, não requer habilidades e pode melhorar significativamente a qualidade do produto e da apresentação. O método é ideal para pequenas quantidades. A lavagem é indicada para resíduos de P2NP, álcalis, ácidos e assim por diante. A lavagem não removerá contaminantes (acetaminofeno, cafeína, etc.) e sais de mercúrio.

O método mais acessível e, portanto, mais fácil, é lavar a anfetamina com álcool isopropílico (IPA). Mais difícil de usar é a acetona anidra. O IPA não contém água e, portanto, não dissolve o sal de anfetamina. O segredo do sucesso do processo é a falta de água. Ela é necessária para evitar a dissolução do amph com poluentes, pois eles serão jogados fora.

A extração ácido-base (ABE), como método de purificação, permite que você obtenha um medicamento de alta qualidade. O método é bom pelo fato de usar reagentes, ferramentas e instrumentos disponíveis.

A anfetamina é cortada com frequência inaceitável por cafeína, amido, nootrópicos como cinarizina e piracetam, a-PVP, metanfetamina e outros estimulantes e substâncias farmacêuticas. Há vários métodos para verificar sua anfetamina. O método mais popular e mais fácil é o dos reagentes para teste de drogas. Você pode ler sobre outros métodos no Protocolo de avaliação de anfetaminas.

Há fotos de diferentes amostras de anfetamina após testes com reagentes

Efeitos e dosagem

Os efeitos subjetivos incluem estimulação, aumento do foco, aumento da motivação, aumento da libido, supressão do apetite e euforia. Geralmente é tomado por via oral, mas também pode ser insuflado, injetado ou administrado por via retal. Doses mais baixas tendem a aumentar o foco e a produtividade, enquanto doses mais altas tendem a aumentar a sociabilidade, o desejo sexual e a euforia.

A anfetamina tem alto potencial de abuso. O uso crônico (ou seja, altas doses, administração repetida) está associado à redose compulsiva, ao aumento da tolerância e à dependência psicológica. Além disso, o abuso tem sido associado a várias condições de saúde, especialmente problemas cardiovasculares, como pressão alta e aumento do risco de derrame. É altamente recomendável usar práticas de redução de danos ao usar essa substância.

[Efeitos físicos]

Estimulação - A anfetamina é relatada como muito energética e estimulante. Ela pode incentivar atividades físicas como dança, socialização, corrida ou limpeza. O estilo específico de estimulação que a anfetamina produz pode ser descrito como forçado. Isso significa que, em dosagens mais altas, torna-se difícil ou impossível ficar parado. O cerramento da mandíbula, os tremores corporais involuntários e as vibrações tornam-se presentes, resultando em tremores extremos de todo o corpo, instabilidade das mãos e perda geral do controle motor fino. Isso é substituído por fadiga leve e exaustão geral durante o período de compensação da experiência.

• Sensações corporais espontâneas - A "euforia corporal" da anfetamina pode ser descrita como uma sensação de formigamento eufórico moderado que abrange todo o corpo. Essa sensação mantém uma presença consistente que aumenta constantemente com o início e atinge seu limite quando o pico é alcançado.

• Euforia física

• Batimentos cardíacos anormais

• Aumento da frequência cardíaca

• Aumento da pressão arterial - em cerca de 30 mmHg sistólica e 20 mmHg diastólica, em usuários ingênuos que tomam 40 mg de d-AMP.

• Supressão do apetite

• Broncodilatação

• Desidratação

• Boca seca

• Micção frequente

• Dificuldade para urinar

• Aumento da temperatura corporal

• Aumento da transpiração

• Mania - A anfetamina pode produzir mania em indivíduos geneticamente predispostos, como aqueles no espectro do transtorno bipolar ou da esquizofrenia. Doses mais altas e privação de sono parecem aumentar o risco.

• Náusea - Pode ser atenuada comendo antes da dosagem e durante a experiência.

• Dilatação da pupila - Esse efeito é sentido apenas em doses comuns a altas e é mais proeminente na queda.

• Síncope reflexa

• Aumento da resistência

• Ranger de dentes - O ranger de dentes pode estar presente em doses mais altas. Entretanto, é menos intenso que o do MDMA.

• Disfunção erétil temporária

• Vasoconstrição - O uso de anfetaminas faz com que os vasos sanguíneos se contraiam, resultando na falta de sangue suficiente em algumas partes do corpo. Isso pode causar sensações de formigamento ou dor, sensação de frio, dormência, palidez ou mudanças na cor da pele, especialmente nos dedos das mãos e dos pés.

[/SPOILER]

[SPOILER=Efeito visual]

• Os efeitos visuais da anfetamina são inconsistentes e ocorrem apenas de forma leve e perceptível em doses mais altas. Eles são de certa forma comparáveis aos visuais delirantes e ocorrem mais prontamente em áreas mais escuras.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distorções]

• Desvio - Esse efeito é geralmente sutil e pouco perceptível e só ocorre em doses mais altas ou quando combinado com a maconha. Em geral, consiste em um desvio de nível 1-2.

• Alteração da luminosidade - A anfetamina pode fazer com que os espaços pareçam mais claros como resultado de seus efeitos de dilatação da pupila.
• Traçadores - Esse efeito é imperceptível em doses baixas. É mais pronunciado com doses maiores e especialmente quando alguém fica privado de sono, o que, por outro lado, pode ser facilmente provocado por outros efeitos dessa substância. Transformações - Esse efeito ocorre muito raramente e, em geral, apenas quando o usuário tomou doses altas, está se recuperando ou ficou acordado por períodos excepcionalmente longos. Em geral, quando ocorrem, são muito leves.

[/SPOILER]

[SPOILER=Estados alucinatórios]

• Transformações - Esse efeito ocorre muito raramente e, em geral, somente quando o usuário tomou doses altas, está se recuperando ou ficou acordado por períodos excepcionalmente longos. Em geral, quando ocorrem, são muito leves.

• Geometria - Esse efeito é relatado por alguns usuários de anfetaminas e substâncias relacionadas, geralmente em doses mais pesadas, quando a pessoa está tentando dormir. Pode ser descrito em suas variações como simplista, algorítmico, sintético, pouco iluminado, multicolorido, brilhante, bordas afiadas, zoom out, suave, angular, imersivo e progressivo. Normalmente, ocorre no nível 3, mas pode progredir para 4 e 5 quando combinado com substâncias como maconha ou DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Efeitos cognitivos]

• Aprimoramento da análise
• Euforia cognitiva
• Redose compulsiva
• Inflação do ego
• Supressão de emoções - Esse efeito é normalmente mais intenso em doses leves e comuns, e é mais comumente relatado no uso médico do que no recreativo.
• Aumento do foco - Esse efeito é mais eficaz em doses baixas a moderadas, pois qualquer dose maior geralmente prejudica a concentração.
• Aumento da libido - Embora o uso de anfetaminas possa causar sensações de aprimoramento sexual, a constrição dos vasos sanguíneos pode dificultar a obtenção ou a manutenção de uma ereção.
• Aumento da apreciação da música
• Irritabilidade - É mais provável que isso ocorra com doses mais altas.
• Aumento da memória
• Aumento da motivação
• Psicose - Esse efeito só ocorre em indivíduos predispostos, ou após o uso crônico e de alta frequência, ou devido à privação do sono.
• Supressão da sugestibilidade
• Aceleração do pensamento
• Organização do pensamento
• Distorção do tempo - Pode ser descrita como a experiência do tempo acelerando e passando muito mais rápido do que normalmente passaria quando sóbrio.
• Vigília

[/SPOILER]

[SPOILER=Efeitos posteriores]

Os efeitos que ocorrem durante a compensação de uma experiência com estimulantes geralmente são negativos e desconfortáveis em comparação com os efeitos que ocorreram durante o pico. Isso geralmente é chamado de "queda" e ocorre devido à depleção de neurotransmissores. Seus efeitos geralmente incluem:

• Ansiedade - A ansiedade pode atingir níveis graves durante a queda em alguns usuários.
• Supressão do apetite
• Fadiga cognitiva
• Depressão
• Aumento da frequência cardíaca - Enquanto a concentração sanguínea de anfetamina e a maioria dos efeitos subjetivos são mais altos cerca de 3 horas após a administração, a frequência cardíaca atinge o pico muito mais tarde, 10 horas após a administração.
• Irritabilidade
• Supressão da motivação
• Pernas inquietas
• Paralisia do sono - Alguns usuários observam paralisia do sono após o consumo de anfetamina.
• Supressão de sonhos
• Desaceleração do pensamento
• Despertar - A insônia após uma série repetida de doses de anfetamina pode durar mais de um dia em alguns usuários.
• Supressão da motivação - As experiências podem variar de uma leve desmotivação a estados extremos de desinteresse. Esse efeito é mais proeminente em doses comuns e pesadas.

[/SPOILER]

Farmacologia

A anfetamina exerce seus efeitos comportamentais ao aumentar a atividade de sinalização dos neurotransmissores norepinefrina e dopamina nas vias de recompensa e função executiva do cérebro. Os efeitos reforçadores e motivacionais da anfetamina se devem principalmente ao aumento da atividade dopaminérgica na via mesolímbica.

Os efeitos estimulantes eufóricos e locomotores da anfetamina dependem da magnitude e da velocidade com que ela aumenta as concentrações sinápticas de dopamina e norepinefrina no corpo estriado.

É um potente agonista completo do receptor 1 associado à amina traço (TAAR1) e interage com o transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2). A ação combinada sobre o TAAR1 e o VMAT2 resulta em concentrações aumentadas de dopamina e norepinefrina nas sinapses, o que estimula a atividade neuronal.

A dextroanfetamina é um agonista mais potente do TAAR1 do que a levoanfetamina. Consequentemente, a dextroanfetamina produz maior estimulação do SNC do que a levoanfetamina, cerca de três a quatro vezes mais, mas a levoanfetamina tem efeitos cardiovasculares e periféricos ligeiramente mais fortes.

A biodisponibilidade exata da anfetamina não é conhecida, mas acredita-se que seja superior a 75% por via oral e maior por injeção ou administração intranasal. Sua absorção e excreção podem ser dependentes do pH. Como se trata de uma base fraca, quanto mais básico o ambiente, mais a droga é encontrada em uma forma solúvel em lipídios e a absorção através de membranas celulares ricas em lipídios é altamente favorecida. O pico de resposta da anfetamina ocorre de uma a três horas após a administração oral e aproximadamente 15 minutos após a injeção. A absorção completa da anfetamina geralmente ocorre após 4 a 6 horas. A forma básica é mais prontamente absorvida no intestino e menos prontamente removida pelos rins, aumentando potencialmente sua meia-vida. Ela é removida pelos rins por meio de excreção e uma pequena quantidade é removida por enzimas hepáticas.

Dados do mercado ilegal

Fornecimento global de estimulantes do tipo anfetamina (ATS)

Uma quantidade recorde de mais de 525 toneladas de ATS foi apreendida em 2020, o que representa um aumento de 15% em relação ao ano 1 e manteve a tendência de aumento observada no período de 2010 a 2020.Asquantidades de metanfetamina apreendidas aumentaram cinco vezes nesse período de 10 anos, as quantidades de anfetamina apreendidas quase quadruplicaram easquantidades de "ecstasy" apreendidas mais do que triplicaram.

O uso de anfetaminas continuou a aumentar, mas há sinais de diminuição da demanda por tratamento em 2020. Principalmente com base em respostas autorreferidas a pesquisas com a população em geral, estima-se que um total de 34 milhões de pessoas com idade entre 15 e 64 anos, ou 0,7% da população global, tenha usado anfetaminas no último ano, e 20 milhões (0,4%) tenham usado substâncias do tipo "ecstasy". Alguns desses usuários usaram os dois tipos de substâncias. As duas anfetaminas mais comumente usadas são a anfetamina e a metanfetamina.

A estimativa global do uso de anfetaminas foi semelhante em 2010, com 33 milhões de usuários no último ano ou 0,7% da população com idade entre 15 e 64 anos. Entretanto, essas estimativas devem ser interpretadas com cautela devido à falta de dados dos principais países consumidores na Ásia, onde outros indicadores de mercado, como apreensões e preços, sugerem uma expansão na última década. Informações qualitativas baseadas em percepções de tendências relatadas por especialistas nacionais ao UNODC mostram um aumento contínuo tanto em termos de uso de anfetaminas quanto do número de pessoas em tratamento para anfetaminas na última década. No entanto, os dados de 2020 mostram que essa tendência de aumento foi interrompida e que o número de pessoas em tratamento para anfetaminas pode ter diminuído, consistente com uma diminuição geral no tratamento como resultado da pandemia da COVID-19. e As tendências derivadas dessas informações qualitativas são consistentes com os indicadores de fornecimento disponíveis, como preços e apreensões, que indicam uma expansão global contínua do mercado de anfetaminas. As informações qualitativas desse tipo sofrem limitações metodológicas, mas têm a vantagem de levar em consideração estudos de pequena escala e observações de especialistas sobre países onde as pesquisas sobre o uso de drogas não são implementadas regularmente. As informações qualitativas sobre tendências no uso de "ecstasy" foram relatadas em diferentes categorias pelos países antes da implementação pelo UNODC de sua nova ferramenta de coleta de dados (o questionário de relatório anual atualizado, que entrou em uso em 2020), portanto, os relatórios qualitativos de tendências no uso de "ecstasy" estão limitados ao período de 2019-2020. Esses relatórios sugerem um aumento moderado em nível global. Ao mesmo tempo, estudos de países onde o "ecstasy" é usado em ambientes recreativos sugerem que o uso de "ecstasy" diminuiu mais do que o de qualquer outra droga durante a pandemia nesses países. A análise de águas residuais, embora limitada em termos de cobertura geográfica à Europa, América do Norte e algumas partes da Ásia e Oceania, também sugere que o uso de "ecstasy" diminuiu entre 2019 e 2020 mais do que o uso de anfetaminas. Na maioria dos locais analisados, foram identificados níveis crescentes de consumo de MDMA, enquanto em uma pequena maioria desses locais foi detectado um aumento no uso de anfetaminas e uma diminuição no uso de metanfetaminas. Os primeiros dados de análise de águas residuais de 2021 sugerem um aumento geral no consumo de anfetaminas na maioria dos locais monitorados pelo grupo Sewage Analysis CORe, a maioria dos quais na Europa, entre 2020 e 2021; um aumento e uma diminuição no consumo de metanfetaminas em aproximadamente o mesmo número de locais; e uma diminuição contínua no consumo de MDMA na grande maioria dos locais.

 

[Doktor Faust]

Anfetamina

DRAFT

Comentários, adições e correções sugeridas sobre os procedimentos sintéticos da anfetamina e assuntos relacionados

Este documento é um rascunho e apresenta uma visão geral dos procedimentos sintéticos gerais para a preparação de anfetamina e seus análogos, principalmente em larga escala.

O documento foi preparado como suplemento e correção do artigo atual sobre anfetamina, principalmente da seção sobre procedimentos sintéticos. Vários comentários, adições e correções sugeridas estão incluídos.

Várias representações dos enantiômeros da anfetamina

Fig. 1 Representação básica de dois enantiômeros, (+) S e (-) R


Exibir anexo FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Imagem da anfetamina (+) S, somente geometria (png, fundo transparente, 600 dpi)

Fig. 3. Imagem de (+) S anfetamina, somente geometria (png, fundo transparente, ~500 dpi, renderização diferente)

Fig. 4. Imagem de (+) S anfetamina, geometria e volume aproximado, semitransparente

Introdução

Embora existam vários métodos para sintetizar anfetamina e seus análogos em uma escala laboratorial pequena (geralmente <1 g), apenas alguns procedimentos são adequados para quantidades de vários gramas e quilogramas. Para isso, muitos fatores devem ser considerados, inclusive a relação custo-benefício, a disponibilidade do equipamento e dos produtos químicos, os possíveis riscos (por exemplo, riscos de explosão, riscos de incêndio, subprodutos nocivos, medidas de proteção pessoal necessárias), o número e a complexidade das etapas da reação, o tamanho dos lotes, o tempo total necessário para produzir as quantidades necessárias e outros.

Os equipamentos aqui considerados incluem vários frascos de reatores, até o volume de 20 L, vasos de hidrogenação de aço de baixa pressão com capacidade semelhante, agitadores mecânicos e magnéticos de grande volume, sistemas de aquecimento apropriados, vidraria e utensílios de plástico padrão de laboratório etc. Não foram considerados equipamentos de produção em escala industrial (especialmente vasos de reatores metálicos).

Os precursores químicos necessários para as sínteses estão limitados à fenilacetona (BMK) ou seus análogos substituídos, bem como ao benzaldeído e seus derivados. Sínteses detalhadas e em várias etapas dos precursores necessários podem ser descritas em um documento separado.

O exame cuidadoso da literatura científica publicada (artigos, patentes, relatórios etc.), bem como a extensa experiência em primeira mão, reduzem essencialmente a metodologia disponível a quatro procedimentos gerais, conforme mostrado no Esquema 1. (Com exceção da alquilação redutiva direta do BMK, os procedimentos correspondem às reações mencionadas brevemente no artigo atual sobre anfetamina).

O documento consiste em cinco capítulos curtos. Quatro correspondem aos procedimentos de reação indicados como A, B, C e D no Esquema 1, enquanto o capítulo E representa um procedimento para separar dois enantiômeros de anfetamina: (+)S e (-)R.

Após cada capítulo, são fornecidas referências relevantes, principalmente para os exemplos específicos. Cada referência pode ser baixada, gratuitamente e de forma anônima, nos links de download direto fornecidos.

Esquema 1. Métodos práticos gerais, A-D, para a síntese de anfetamina e alguns de seus análogos

Referências para a introdução

(Referências gerais em química orgânica, síntese e farmacologia)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publicação, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Faça o download em Library Genesis, https://libgen.is/ (e outros domínios, se houver) e nos links espelhados (alguns podem não funcionar). Pesquise no site usando ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Faça o download em: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versão: pdf com texto) ou:

https://libgen.is/ (e outros domínios da Library Genesis, se houver) e os links espelhados (alguns podem não funcionar). Pesquise usando ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work (Trabalho de referência abrangente de síntese orgânica) - Segunda edição - 2014. Editor-chefe: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Faça o download em https://libgen.is/ (e em outros domínios da Library Genesis, se houver) e nos links espelhados (alguns podem não funcionar). Pesquise no site usando ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Editores-chefes: Barry M. Trost e Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Faça o download em: https: //libgen.is/ (e outros domínios, se houver) e os links espelho nele contidos (alguns podem não funcionar). Pesquise no site usando o texto "Comprehensive Organic Synthesis Trost", versão em pdf, cada volume é um arquivo separado.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editores: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 por McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Faça o download em: https://libgen.is/ (e outros domínios, se houver) e os links espelhados nele contidos (alguns podem não funcionar). Pesquise no site usando ISBN 978-1-26-425808-6

Capítulo A.



Um procedimento geral de duas etapas para a preparação de

várias anfetaminas por meio da redução de aril-nitroalcenos

Os aril-nitroalcenos são facilmente preparados pela condensação de aldeídos aromáticos com nitroalcanos alifáticos (nitrometano, nitroetano etc.). A condensação é um processo de duas etapas, que envolve a reação de nitroaldol (reação de Henry)1, seguida pela desidratação espontânea. Posteriormente, a redução total de aril-nitroalcenos (tanto do grupo nitro quanto da ligação dupla) fornece a amina primária correspondente, como a anfetamina, conforme mostrado no Esquema 2.

Esquema 2. Procedimento geral para a síntese de anfetaminas, via aril-nitroalcenos

A primeira etapa, condensação/desidratação de aldol, é realizada na presença de um catalisador, principalmente bases suaves, como butil amina em tolueno, acetato de amônio em ácido acético ou um acetato de amônio sólido puro. (O uso da anilina, C6H5NH2, como catalisador, mostrado no esquema original, não foi identificado na literatura, mas pode ser possível, embora ela forme iminas estáveis com aldeídos aromáticos, conhecidos como bases de Shiff). O procedimento é exemplificado por três referências.2

A redução dos nitroalcenos obtidos, usando vários reagentes, é elaborada abaixo.

Vale ressaltar que uma redução parcial de nitroalcenos, usando ferro metálico e ácido clorídrico, produz as cetonas correspondentes (como a fenilacetona e seus análogos), em vez das anfetaminas, como no Esquema 3. 3,4

Esquema 3 Redução parcial de aril-nitroalcenos a aril-acetonas e cetonas relacionadas

A segunda etapa de redução produz uma amina saturada (por exemplo, anfetamina). A grande maioria dessas reduções foi realizada com hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4, LAH), em éter ou tetrahidrofurano (THF), conforme mostrado nas referências selecionadas.5a-5d

Apenas alguns exemplos envolveram hidrogenação catalítica (por exemplo, H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Muito recentemente, um novo método foi publicado, usando NaBH4/CuCl2 como agente redutor. O método parece ser simples, barato e prático, mas o artigo não foi revisado por pares e, até o momento, os resultados não parecem ter sido verificados de forma independente.5f

Concluindo, a formação e a redução do aril-nitroalceno representam um método eficiente e confiável, em duas etapas, para preparar várias anfetaminas, inclusive a própria anfetamina. Ele requer o uso de LiAlH4 (LAH) como agente redutor e vários éteres como solvente (principalmente éter dietílico ou tetrahidrofurano, THF). As principais desvantagens do procedimento, especialmente em larga escala, são a necessidade de solventes estritamente anidros, a exclusão de umidade durante a redução e os riscos de explosão. A explosão pode ocorrer se o LAH entrar em contato com água, álcoois ou ácidos, seja durante o trabalho ou acidentalmente. Além disso, os éteres são altamente inflamáveis, e os vapores podem se inflamar facilmente de forma explosiva. (Faíscas eletrostáticas são comumente encontradas em laboratórios, instalações de produção e residências, e não têm relação com as faíscas produzidas por aparelhos elétricos). Além disso, se não forem devidamente estabilizados e em contato com o ar, os éteres formam facilmente peróxidos que são altamente explosivos e espontâneos, sem qualquer fonte de calor. As explosões podem ser devastadoras (e potencialmente letais), conforme testemunhado em primeira mão.

Em conclusão, o esquema original, mostrado abaixo, bem como o texto principal, podem ser modificados de acordo com o Esquema 2 e a discussão acima.

Referências para o capítulo A



1. Revisões da reação de Henry (reação do nitroaldol):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, em Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Páginas 321-340, Editor(es): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Faça o download no site https://sci-hub.se/ usando o número DOI fornecido (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Link direto para a página do editor: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 A Reação de Henry (Nitroaldol). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Faça o download no site https://sci-hub.se/: usando o número DOI fornecido (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Três exemplos de preparações de nitroalcenos (condensação de aldeído aromático e nitroalcano).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Catalisador: butil amina; solvente: tolueno; rfl., ~5 h, rendimento: >~80-90%). Faça o download diretamente do endereço: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Catalisador: acetato de amônio; sem solvente; 2h ~100oC, rendimentos: >~80-90%). Faça o download diretamente do endereço: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (artigo de acesso aberto).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Condições: Catalisador: acetato de amônio; solvente: ácido acético; 2h. ~120oC, rendimento isolado: >~55%) .

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Metoxifenilacetona. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Faça o download diretamente do endereço: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Aminas secundárias fisiologicamente ativas). β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/ja01100a043)



5. Exemplos de redução completa de nitroalcenos



Quatro exemplos de redução de nitroalcano à amina primária saturada, usando LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Análogos da a-metilfenetilamina (anfetamina). I. Síntese e atividade farmacológica de alguns análogos metoxi e/ou metil. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biological Activities, CoMFA Analysis, and Active Site Modeling. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Síntese e exame farmacológico de 1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-aminopropano e 5-metoxi-6-metil-2-aminoindan: semelhanças com a 3,4-(metilenodioxi)metanfetamina (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Um exemplo de hidrogenação catalítica do nitroalceno para a amina primária saturada.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Edição 4, abril de 1990, Páginas 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Faça o download do site https://sci-hub.se/, usando o número DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Um exemplo de redução do nitroalceno à amina primária saturada, usando NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride (Redução de nitro-estirenos a fenetilaminas em um único lote usando borohidreto de sódio e cloreto de cobre (II). ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Este conteúdo é uma pré-impressão e não foi revisado por pares. (Acesso aberto)

Download do site https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Capítulo B.



Um procedimento geral de duas etapas para a preparação de várias anfetaminas via redução de oximas

O procedimento é aplicável à própria anfetamina, bem como aos vários análogos, substituídos no anel benzênico. Os análogos requerem fenilacetona (BMK) adequadamente substituída

Introdução

O procedimento envolve duas etapas: 1. Preparação da oxima e 2. Redução da oxima.

Os compostos de carbonila, aldeídos e cetonas reagem prontamente com a hidroxilamina (na forma de sal de cloridrato) para formar oximas. Esses compostos geralmente são sólidos, estáveis, fáceis de isolar, purificar e manusear. Embora não sejam particularmente reativas, as oximas podem ser reduzidas a aminas primárias, usando agentes redutores como LiAlH4 (LAH), sódio metálico em álcoois (etanol anidro, propanol), hidrogenação catalítica e, menos comumente, outros reagentes.

As oximas a partir de adeídos (aldoximas) e cetonas (cetoximas) têm sido usadas há muito tempo como precursores imediatos de aminas primárias, obtendo assim esses compostos a partir de compostos de carbonila, em um procedimento de duas etapas.

A síntese geral está resumida no Esquema 4 e exemplificada na preparação de anfetamina a partir de BMK. Essa abordagem, que envolve a redução de sódio/propanol (incluindo também a separação do racemato de anfetamina), foi publicada recentemente.1

Esquema 4. Um procedimento geral para a síntese de anfetamina e análogos, por meio da redução do intermediário de oxima

1. A primeira etapa: formação da oxima. A condensação ocorre de forma rápida e quantitativa, na presença de uma base suave, que libera a hidroxilamina livre de seu sal de cloridrato. (A hidroxilamina livre é instável, ao contrário de seu sal. Ambos são muito tóxicos e devem ser manuseados com cuidado).

As condições gerais incluem (entre outras): Na2CO3, etanol, água;2a dil. NaOH, água, etanol;2b e acetato de sódio, metanol.2c

Essa etapa não deve ser particularmente perigosa em nenhuma escala.

2. A segunda etapa: redução da oxima à amina primária (por exemplo, anfetamina e seus análogos). As condições gerais incluem, entre outras: a) hidrogenação catalítica (hidrogênio e um catalisador),3a, 3b b) metal de sódio/álcool (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 em éteres.3e, 3f, 3g e outros d), e ), f).

a) Os procedimentos conhecidos para hidrogenação catalítica3a,3b exigem altas pressões (>100 atm) e equipamentos especiais (bombas de hidrogenação, tanque de hidrogênio, medidores e reguladores de pressão etc.). O catalisador usual é o níquel Raney, uma vez que os catalisadores de paládio são frequentemente propensos ao envenenamento do catalisador (inativação). Em geral, a hidrogenação não parece ser conveniente em escalas substanciais (por exemplo, >50-100 g). (Talvez existam procedimentos melhores e mais econômicos).

b) Os procedimentos que usam sódio metálico em álcoois1,3c,3d (etanol, propanol) exigem um grande excesso de sódio (10 eq), que é adicionado gradualmente à mistura de reação. (Um processo inconveniente e perigoso em grande escala). Além disso, são necessários álcoois anidros e o método apresenta um sério risco de explosão, pois o sódio reage violentamente com o álcool (e explosivamente com a água, em caso de acidente). Além disso, ocorre a formação de gás hidrogênio altamente inflamável e explosivo. Em geral, os protocolos específicos conhecidos são impraticáveis, caros e muito perigosos para escalas maiores, por exemplo, >20-50 g. (Modificações mais convenientes e menos perigosas podem ser desenvolvidas).

c) Os procedimentos que usam LiAlH4 em éteres (éter dietílico, THF) são geralmente mais convenientes, embora exijam grandes volumes de solvente (éter dietílico). Muitos exemplos foram relatados na literatura, e três referências são citadas.3e-3g Considerando os volumes necessários de solvente, a escalabilidade do método é provavelmente limitada a 50-100 g de anfetamina por lote, se não menos.

Outros métodos para reduzir oximas a aminas primárias foram relatados na literatura científica, mas são menos bem estudados, podem falhar completamente ou resultar em baixos rendimentos e produtos secundários. (Alguns podem ser melhorados por meio de mais experimentos e otimização). Esses são os seguintes:

d) Método geral para redução de oxima usando NaBH4 e NiCl2 hidratado em metanol.3h

O método foi aplicado à redução de várias oximas a aminas primárias, mas não à anfetamina ou seus análogos. Os rendimentos são geralmente >90%, mas a grande desvantagem é o uso de um grande excesso de NaBH4 (10 eq) e 2 eq de NiCl2 x 6 H2O, por 1 eq de uma oxima. Embora seja possível fazer modificações, em sua forma atual ele não tem potencial de produção.

e) Método geral para redução de oxima usando formiato de amônio e magnésio metálico em pó como catalisador.3i

O método foi aplicado à redução de várias oximas a aminas primárias, mas não à anfetamina ou seus análogos. Os rendimentos são geralmente >80%. Ele usa 3 eq de HCO2NH4 e 4 eq de pó de Mg por 1 eq da oxima, efetuando a conversão completa em menos de 1 h. O método, se reproduzívelpode ter um potencial de produção moderado. As possíveis desvantagens são as propriedades do pó de Mg comercial (disponível em vários fornecedores) e o procedimento de isolamento (a anfetamina, que é relativamente volátil, teria de ser destilada). Em geral, provavelmente vale a pena fazer experimentos.

f) Método geral para redução de oxima usando zinco metálico e ácido acético ou amálgama de alumínio.

Embora seja eficaz para algumas oximas ativadas3j, 3k , o zinco aparentemente produz apenas baixos rendimentos de aminas a partir de cetoximas comuns, provavelmente incluindo anfetaminas. A folha de alumínio, coberta com uma película muito fina de amálgama, reduziu com eficiência uma oxima ativada3l; no entanto, as reduções de cetoximas comuns (incluindo o precursor da anfetamina) parecem fornecer rendimentos mais baixos e pode haver produtos colaterais. Além disso, o procedimento usa cloreto de mercúrio (II) altamente tóxico (HgCl2). Portanto, ele apresenta um risco real de contaminação e intoxicação com mercúrio elementar e seus compostos, e deve ser evitado para qualquer produto destinado ao consumo.



Em conclusão, a reação original, esquema abaixo, está errada. Os procedimentos corretos são discutidos no Capítulo B, acima, e mostrados no Esquema 4. Portanto, o esquema original deve ser corrigido de acordo e possivelmente modificado e ampliado

Esquema original:

Referências para o Capítulo B



1. Síntese completa recente de anfetamina (e metanfetamina):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artigo de acesso aberto). O procedimento sintético detalhado para a síntese de anfetamina é apresentado em um arquivo separado, (informações suplementares, no endereço: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Breve descrição: O experimento envolve a preparação da oxima, seguida da redução para anfetamina racêmica, usando Na/propanol. Rendimento: ~8,5 g, ~85% em duas etapas). Também estão incluídos os procedimentos para a separação da anfetamina racêmica (método do ácido tartárico) e a síntese da metanfetamina, em duas etapas, a partir da anfetamina).



2. Métodos gerais para a preparação de oxima (a partir de cetonas e cloridrato de hidroxilamina)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Condições: Na2CO3, etanol, água)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Condições: NaOH diluído, água, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Condições: acetato de sódio, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Métodos gerais para redução de oximas a aminas primárias



Reduções catalíticas (hidrogênio e um catalisador)



3a Fred W. Hoover et al. Synthesis of 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol and its Methylated Derivatives (Síntese de 2-amino-1-fenil-1-propanol e seus derivados metilados). The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Faça o download no site https://sci-hub.se/ usando o número DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Aminas secundárias fisiologicamente ativas). β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Faça download do site https://sci-hub.se/ usando o número DOI 10.1021/ja01100a043



Reduction using sodium metal/alcohols



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.(download em https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 45, Edição 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Download do site https://sci-hub.se/ usando o número DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reductions using LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Discovery of tetrahydrocarbazoles as dual pERK and pRb inhibitors (Descoberta de tetrahidrocarbazóis como inibidores duplos de pERK e pRb). European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número de DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062.

3g Ricci, Antonio et al. Estudo de ressonância paramagnética eletrônica (EPR) de derivados de camptotecina marcados com spin: A Different Look of the Ternary Complex (Uma visão diferente do complexo ternário). Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI (10.1021/jm101232t ).



Outros reagentes para redução de oxima



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Capítulo C.



Um procedimento geral de uma etapa para a preparação de várias

anfetaminas via hidrogenação catalítica.

A maioria das cetonas, inclusive a fenilacetona (BMK), pode ser convertida diretamente nas aminas primárias correspondentes, usando a reação conhecida como alquilação redutiva (ou seja, aminação redutiva). A reação envolve a adição inicial de amônia a um grupo carbonila e a formação reversível de uma imina instável, que não é isolada. A imina é então reduzida a amina, usando hidrogênio na presença de um catalisador (níquel Raney, PtO2 etc.). A formação de uma amina secundária é amplamente suprimida pela presença de amônia, em grande excesso. Os primeiros procedimentos envolviam pressões muito altas (~350 atm, ~150oC), o que é inconveniente e altamente perigoso, exigindo também equipamentos especiais.1 Modificações posteriores permitiram pressões e temperaturas muito mais baixas, tornando a reação prática.2,3 Embora os rendimentos tendam a ser moderados, em parte devido à formação de aminas secundárias como produtos secundários, a reação pode ser econômica em larga escala. A amina primária obtida é purificada por destilação sob pressão reduzida.

O procedimento geral é ilustrado em uma alquilação redutora catalítica de fenilacetona (BMK) com amônia, Esquema 5:

Esquema 5. Procedimento geral para a síntese de anfetaminas, via alquilação redutora catalítica de amônia

O equipamento de hidrogenação dedicado e de baixa pressão é obrigatório. (Muitos estão prontamente disponíveis, pois são usados na indústria alimentícia). Além disso, o aparelho pode ser construído de acordo com as instruções da Organic Syntheses (com modificações significativas, usando peças e materiais modernos).4 O sistema de agitação, mostrado na Fig. 5, deve ser substituído por um potente agitador magnético e o recipiente de hidrogenação deve ser feito de aço inoxidável não magnético (somente para soluções não corrosivas). (Normalmente, ele é feito de vidro). Observe que todas as operações com hidrogênio gasoso, especialmente sob pressão, são inerentemente altamente perigosas de várias maneiras (por exemplo, vazamentos e ignição explosiva). Além disso,o manuseio inadequado do catalisador, em contato com o ar, resultará em ignição espontânea. Além disso, é obrigatório usar tanques de hidrogênio comerciais de alta pressão como fonte de hidrogênio e os reguladores de pressão redutores dedicados para o hidrogênio.

Fig. 5 Aparelho de hidrogenação caseiro

Em conclusão, esse método geral é viável para a produção de anfetamina e seus análogos, desde que o equipamento de hidrogenação especializado esteja disponível. Alguns experimentos e modificações adicionais do procedimento são necessários, incluindo variações do catalisador.

Referências para o Capítulo C



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Download do site https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Método de alquilação redutiva de baixa pressão para a conversão de cetonas em aminas primárias). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Aminas secundárias fisiologicamente ativas). β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Aparelho para redução catalítica. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Download do site https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Capítulo D.



Preparação de várias anfetaminas por meio da reação de Leuckart em duas etapas

A reação de Leuckart, também conhecida como reação de Leuckart-Wallach, envolve um procedimento de duas etapas, redução e hidrólise, conforme detalhado abaixo. A reação foi revisada.1a,1b

Na primeira etapa, os compostos de carbonila (aldeídos ou cetonas) são convertidos redutivamente nas formamidas correspondentes, usando reagentes como formiato de amônio aquoso2 , formiato de amônio seco, misturas contendo ácido fórmico livre e/ou formamida, formamida pura etc. O uso de formamida/água, em vez de formiato de amônio, foi otimizado para outras aminas além da anfetamina.3

Na segunda etapa, a formamida obtida (que é estável, mas geralmente não é isolada) é hidrolisada com ácido até o sal de amina, enquanto a amina livre é isolada pela basificação da mistura. A hidrólise básica da formamida é muito mais lenta e não oferece vantagens, mas pode ser usada se a reação for realizada em reatores de aço que não sejam resistentes a ácidos.

Existem muitas variantes, incluindo algumas modificações mais recentes (por exemplo, catalisadores especiais,4 radiação de micro-ondas (MW) 5 etc.). No entanto, esses procedimentos mais recentes, embora úteis e eficientes, não podem ser aplicados na prática em grandes escalas, por exemplo, >50-100 g. Isso se deve ao custo do catalisador e à sensibilidade do ar, ou à falta de equipamentos necessários, como fontes potentes de micro-ondas. (A exposição direta a fontes potentes e desprotegidas de MW é altamente perigosa. Embora não seja uma radiação ionizante, ela causa rápido aquecimento interno, danos aos órgãos e morte).

A reação clássica de Leuckart aplicada à preparação de anfetamina é mostrada no Esquema 6.

Esquema 6. Preparação de anfetamina usando a reação de Leuckart.


Embora a reação seja demorada, trabalhosa (envolvendo várias etapas operacionais) e exija altas temperaturas, ela é econômica e adequada para produções em larga escala. Além disso, não é necessário nenhum equipamento especial. Assim, ele tem sido amplamente usado em laboratório, principalmente para vários análogos de anfetamina (e muitas outras aminas primárias não relacionadas), industrialmente e também por vários grupos que operam fora das estruturas legais.


Em conclusão, esse método geral é praticado com bastante frequência na produção de anfetamina e seus análogos, principalmente substituídos no anel aromático. Correções/adições:

Há um erro na segunda parte do esquema de reação original, abaixo, porque o peróxido de hidrogênio (H2O2) nunca é usado no procedimento de Leuckart, até onde se sabe. Em vez disso, o reagente em questão é o ácido clorídrico, ou seja, HCl/H2O. Além disso, o esquema pode ser modificado ainda mais, com base no Esquema 6 e na discussão no Capítulo D, acima.

Esquema original:

Referências para o Capítulo D

1. Comentários

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Download do site

1b. Umar, Q. et al. Uma breve revisão: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction (Avanço na síntese de aminas por meio da reação de Leuckart). Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Acesso aberto)

Formiato de amônio gerado in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Feniletilamina. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Aminas secundárias fisiologicamente ativas). β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Número do DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Acesso aberto)


Uso de um catalisador especial

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Faça o download no site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1021/jo0203701)



Uso de radiação de micro-ondas

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology (Rumo à reabilitação da reação de aminação redutiva de Leuckart usando tecnologia de micro-ondas). Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Faça o download do site https://sci-hub.se/, usando o número DOI fornecido (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Capítulo E.



Separação dos enantiômeros (+)S e (-)R da anfetamina

Em escala preparativa, a anfetamina é sempre obtida como mistura racêmica, que é opticamente inativa (composta de quantidades iguais de enantiômero S e R ). No caso da anfetamina, a forma dextro, ou seja, o enantiômero (+)S, é um estimulante muito mais forte do sistema nervoso central (SNC) do que o enantiômero (-)R e tem menos efeitos colaterais.

Como a anfetamina tem sido usada como medicamento de prescrição há décadas (por exemplo, o medicamento Adderall1), houve a necessidade de usar o enantiômero mais ativo, ou seja, a anfetamina (+)S. Por isso, foram desenvolvidos métodos eficientes para a separação de enantiômeros. (No entanto, para a atividade farmacológica ideal, o Adderall contém ambos os enantiômeros, na proporção (+)S/ (-)R = 75:25).

Atualmente, a principal separação prática e em larga escala dos enantiômeros da anfetamina consiste em uma cristalização fracionada dos sais, obtidos de ácidos opticamente ativos que ocorrem naturalmente. (Diversas outras aminas opticamente ativas, não relacionadas à anfetamina, também são obtidas de forma análoga). Normalmente, esses ácidos são o ácido L-(+) tartárico e seus derivados, e o ácido L-(-) málico. Em geral, no entanto, apenas um enantiômero puro da amina pode ser isolado, enquanto o oposto é obtido usando o enantiômero oposto do ácido, por exemplo, o ácido D-(-) tartárico. Como esses ácidos não ocorrem naturalmente, eles próprios precisam ser enantioseparados e, portanto, são muito mais caros. (Nos últimos anos, várias enantioseparações enzimáticas se tornaram industrialmente viáveis, mas elas exigem uma escolha cuidadosa das cepas de enzimas, das condições de reação etc., e geralmente não são adequadas para separações simples. Entretanto, muitos exemplos simples e preparativos são conhecidos, por exemplo, o descrito em Vogel2).

No caso da própria anfetamina, a anfetamina (+)S desejada (ou seja, a dextroanfetamina) requer ácido L-(+) tartárico e a separação é relativamente simples, conforme descrito abaixo. Deve-se observar que, em geral, os rendimentos não são altos, estando na faixa de ~50-60%, resultando em rendimentos totais de apenas ~25% (se o enantiômero oposto for descartado). Embora a separação deva ser realizada com metanfetamina, já que a levometanfetamina é praticamente inativa, no caso da anfetamina, a enantiosseparação nem sempre é obrigatória, dependendo do composto específico e do uso pretendido (como observado acima, o Adderall é uma mistura S/R na proporção 75/25).

A separação da dextranfetamina foi alcançada décadas atrás (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 para SK&F).3 Um método de separação semelhante, pela cristalização fracionada de sais diastereoisoméricos, foi publicado em um artigo científico muito recente4 e é apresentado no Esquema 7, abaixo.

Também é digno de nota que o monitoramento da separação de enzimas não é um procedimento simples, embora tenha sido praticado usando polarímetros manuais desde o século XIX. (Usando polarímetros, a enantiopureza de um composto conhecido pode ser calculada a partir de uma equação simples, não mostrada aqui. Entretanto, outros compostos opticamente ativos não devem estar presentes). Outros métodos, especialmente equipamentos de HPLC com colunas quirais, têm sido amplamente utilizados nos últimos anos e permitem a presença de outros compostos opticamente ativos. Entretanto, o equipamento é bastante caro.

Exibir anexo G09DPhZORt.png

Esquema 7. Procedimento de separação da anfetamina racêmica para os enantiômeros (+)S e (-)R puros.

Referências para o Capítulo E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Página: 812.

3. Em geral, os textos integrais das patentes podem ser baixados gratuitamente e de forma anônima nos sites de vários escritórios nacionais de patentes. O escritório de patentes alemão é particularmente rico, fornecendo milhões de patentes de países do mundo todo. Se o número da patente e o código do país forem conhecidos (por exemplo, US2276508), a pesquisa no banco de dados de patentes é muito simples, assim como o download do texto completo, como arquivo PDF. (Também estão disponíveis opções de pesquisa mais avançadas). O endereço relevante para a pesquisa é:

DEPATISnet | Pesquisa básica

O DEPATISnet está disponível para consulta no Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) e permite que você obtenha pesquisas on-line sobre publicações de patentes de todo o mundo, que estejam no banco de dados do sistema de informações de patentes alemão DEPATIS.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artigo de acesso aberto).

O procedimento sintético detalhado para a síntese de anfetamina e resolução de enantiômeros é apresentado em um arquivo separado, informações suplementares, no endereço: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (A referência também é citada no capítulo B).

Notes on the Pharmacological Activity of Amphetamine and its Synthetic Derivatives, as well as Some Endogenous Physiologicaly Active Amines, Including Various Neurotransmitters (Notas sobre a atividade farmacológica da anfetamina e seus derivados sintéticos, bem como algumas aminas fisiologicamente ativas endógenas, incluindo vários neurotransmissores)

Uma apresentação abrangente da farmacologia da anfetamina pode ser encontrada na ref. 1. Ela também abrange a comparação farmacológica da anfetamina, das catecolaminas endógenas, de vários análogos, bem como da 2-feniletil amina (que são todos muito diferentes).

Referências para notas

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editores: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 por McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Faça o download em: https://libgen.is/ (e em outros domínios, se houver) e nos links espelhados nele contidos (alguns podem não funcionar). Pesquise no site usando ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trigésima oitava edição. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Publicado pela Pharmaceutical Press, 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, Reino Unido ©Pharmaceutical Press 2014

Faça o download em: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ e outros domínios, se houver) e os links espelhados nele contidos (alguns podem não funcionar). Pesquise no site usando ISBN 978-0-85711-139-5 ou "Martindale: The Complete Drug Reference"