Síntese da dextroanfetamina (Nabenhauer, 1942)

[G.Patton]

Introdução

Atualmente, existem muitas formas de sintetizar a dextroanfetamina. Estas podem ser divididas em 3 tipos: biossíntese (utilizando biomassa), síntese direta e síntese de anfetamina racémica (a soma dos isómeros l e d) seguida de separação dos isómeros ópticos. No nosso caso, optou-se por uma síntese em que se utilizaram reagentes simples e uma síntese rápida, que se adapta ao máximo às "condições caseiras". O processo é o seguinte: obtemos a anfetamina racémica da forma clássica, depois dividimo-la em 2 isómeros ópticos (l- e d-) pelo método de Nabenhower [patente US 2276508, Nabenhauer FP, "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine", publicada em 17 de março de 1942, atribuída a Smith Kline French].

Síntese

Síntese de anfetamina a partir de P2NP via Al/Hg. Primeiro, fazemos uma amálgama de alumínio. Esta é necessária para limpar o alumínio da forte camada de óxido que se forma ao interagir com o ar. Pegamos em 14 g de folha de alumínio e rasgamo-lo com as mãos em pedaços de 2x2, 3x3 cm. Não cortar, mas sim rasgar, para aumentar a área de superfície. Colocar num balão de fundo redondo de 3 gargalos e encher completamente a folha de alumínio com água.

Spoiler: Imagem 1

Agora estamos a preparar o sal de mercúrio. Levamos um termómetro de mercúrio da farmácia, embrulhamo-lo em papel e partimo-lo na ponta inferior. Deitamos todo o mercúrio num copo, onde depois adicionamos 4 ml de ácido nítrico (70%). Não se esqueça que os vapores de mercúrio são perigosos para a saúde! Para iniciar a reação, o copo tem de ser aquecido a cerca de 50 graus, mexendo ocasionalmente. Durante cerca de 30 minutos, todo o mercúrio se dissolveu e um gás laranja, o óxido de azoto (IV), foi libertado do vidro. A equação da reação é a seguinte

Hg + 4HNO3 ----> Hg(NO3)2 + 2NO2 + 2H2O

Spoiler: Pic.2

Pipetar 2 ml da solução e colocá-la num balão de fundo redondo com papel de alumínio. Após cerca de 5 minutos, a folha de alumínio perdeu o brilho, tornou-se baça e uma pequena camada de lama cinzenta (hidróxido de alumínio) acumulou-se no fundo do balão.

Spoiler: Imagem 3

Escoamos o líquido e enxaguamos a folha de alumínio com água 3 vezes.

Spoiler: Foto 4

Deite 30 ml de água no balão, insira um termómetro na garganta esquerda do balão, insira um condensador de refluxo na garganta central e insira um funil de gotejamento com 110 ml de solução de 14% de P2NP (é fenilnitropropeno; 1-fenil-2-metil-2-nitroetileno) na garganta direita.

Spoiler: Fig.5

A essência acética é frequentemente utilizada para produzir hidrogénio, mas eu "inicio" a reação para produzir hidrogénio com água. O meio é menos ácido, o que significa que é necessário adicionar menos álcalis mais tarde. Muitas pessoas fazem a pergunta: "Como retirar esta água?" Não é necessário retirar água de lado nenhum, ela reage com o alumínio e obtém-se hidrogénio.

2Al + 6H2O ---> 2Al (OH) 3 + 3H2

É muito importante lembrar que a reação de redução do P2NP tem uma exotermia muito grande. É necessário monitorizar cuidadosamente a temperatura e evitar o sobreaquecimento acima dos 60 graus. Pessoalmente, mantive a temperatura à volta dos 50-55 graus. O não cumprimento desta tecnologia reduz o rendimento do produto e dá origem a um produto colorido (cor-de-rosa, laranja). A infusão de todo o P2NP demorou cerca de 50 minutos. Mudar o funil de gotejamento para uma rolha de vidro. Obtivemos uma solução tão cinzenta.

Spoiler: Fig.6

Para aumentar o rendimento, pode aquecer a massa de reação a uma temperatura de 50-60 graus durante 30 minutos num banho de água.

Spoiler: Fig.7

Arrefecemos a mistura até à temperatura ambiente, colocamos um tampão em vez do termómetro, retiramos o condensador de refluxo. Fazemos uma solução alcalina com base em 1 parte de hidróxido de sódio - 2 partes de água. A dissolução prossegue com o aquecimento, por isso esperamos que a solução arrefeça. Não vale a pena deitar álcali sólido na massa de reação ou deitar uma solução quente, pois isso reduz o rendimento, como qualquer sobreaquecimento. Verter o álcali arrefecido à temperatura ambiente para a massa de reação até pH = 11-12, esperar 30-40 minutos até que todo o alumínio flutuante se dissolva, o óleo amarelo flutue. Ao mesmo tempo, monitorizamos também a temperatura. Equações de reação.

2Al + 2NaOH + 6H2O ==> 2Na[Al(OH4)] + 3H2
NaOH + Al (OH)3 ---> Na[Al(OH)4]

Spoiler: Fig.8

Deitamos tudo num funil de separação. Estamos à espera da separação das camadas. Retirar a fração oleosa.

Spoiler: Imagem 9

Extraímos a anfetamina da lama, lavando-a 3 vezes com 10 ml de éter de petróleo. Dividir a parte superior com uma ampola de decantação. Combinar todos os extractos com "óleo" e colocá-los em água gelada para arrefecimento.

Spoiler: Imagem 10

Uma grande gota de água permanece no fundo do copo, que é separada num funil de separação. Verter a camada superior para um copo e secar sobre sulfato de magnésio anidro. Aí limpamos a anfetamina dos restos de mercúrio e água.

Spoiler: Imagem 11

Filtramos o líquido do sulfato de magnésio sólido num funil de Buchner.

Spoiler: Fig.12

Eu pego em ácido sulfúrico concentrado a 98%. Preparar uma solução de ácido sulfúrico em acetona na proporção de 1:10. Peguei na acetona técnica, na loja de ferragens, e destilei-a, retirando as "cabeças" e as "caudas". Depois sequei-a com sulfato de magnésio anidro. Muitas pessoas perguntam se é possível fazer uma solução em IPA. Sim, é possível, mas o IPA (álcool isopropílico) evapora-se mais tempo do que a acetona.

Spoiler: Imagem 13

Gota a gota, cuidadosamente e com agitação, acidificar com ácido sulfúrico em acetona até pH = 6. Forma-se um precipitado branco no fundo.

Spoiler: Fig.14

Arrefecer a massa reacional em água gelada, filtrar o precipitado num funil de Buchner, lavar com 3 ml de acetona fria.

Spoiler: Figura 15

Secar ao ar o produto filtrado e pesar.

Spoiler: Imagem 16

Foram obtidos 7,55 g (0,0205 mol) de sulfato de anfetamina.
Cálculos:
m (P2NP) = 110 * 0,14 = 15,4 g.
n (P2NP) = 15,4 / 163,17 = 0,094 mol.
n (sulfato de anfetamina) = n (P2NP) = 0.094 mol.
n (base de anfetamina)= 0,0205 * 2 = 0,0410 mol.
O rendimento da reação é 0,0410 /0,094 = 43,6 %.
Irá efetuar uma reação diferente com ácido sulfúrico. Base livre de anfetamina 2 mol + 1 mol de ácido sulfúrico = 1 mol de sulfato de anfetamina. Quando se conta o sulfato de anfetamina, é necessário multiplicar por dois o resultado da molécula de sulfato de anfetamina, porque são necessárias 2 moles de base de anfetamina para uma mole de sulfato de anfetamina.

Extração de d-anfetamina

Temos anfetamina racémica. Contém 1 molécula de d-anfetamina por 1 molécula de l-anfetamina. Em seguida, toma-se 6 g de racemato e dissolve-se em 6 ml de água, adiciona-se uma solução alcalina para atingir pH = 11.

Spoiler: Fig.17

Extrair com 5 ml de éter de petróleo e aquecer a solução, adicionar 2,45 g de ácido d-tartárico em solução alcoólica à mistura. Em seguida, adicionar álcool até à dissolução completa e arrefecer com agitação. O sal d-tartárico da l-anfetamina precipita. A d-anfetamina permanece na solução. Pode repetir o procedimento de limpeza do precipitado do sal d-tartárico da l-anfetamina com metanol para aumentar o rendimento.

Spoiler: Imagem 18

Precipitamos a d-anfetamina com uma quantidade adicional de ácido d-tartárico. Filtramos o precipitado, obtemos a base da d-anfetamina, adicionando álcali até pH = 11.

Spoiler: Fig.19

Acidificamos a base de d-anfetamina até pH = 6 com uma solução de ácido sulfúrico em acetona. Isto dá 2,63 g de sulfato de d-anfetamina. O rendimento é 2,63 / 3 = 87,7%

Spoiler: Fig.20

Este método de extração é válido para a anfetamina, que foi sintetizada por qualquer via. Existe outra forma de obter a dextroanfetamina.

Fonte

Nabenhauer, Fred P. "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine." Patente dos EUA n.º 2,276,508. 17 de março de 1942.

US2276508A - Método para a separação de alfa-metilfenetilamina opticamente ativa - Google Patents

 

[diogenes]

Olá, excelente explicação, há muito tempo que andava à procura desta clareza. Apenas duas questões. O H2SO4 puro é difícil de obter no meu país, mas vendem um regulador de pH para aquários que contém H3SO4 (ácido ortossulfúrico). Qual é o melhor sulfato disponível no mercado recomendado por vós? O que é que deve ser utilizado para basificar a solução (disponível no mercado). Penso que a soda cáustica se encontra numa concentração mais baixa, será que também é suficiente?

 

[G.Patton]

Olá. Podes usar ácido sulfúrico diluído (H2SO4), mas em maior quantidade. O ácido sulfuroso (H2SO3) não é adequado porque é um ácido fraco e o ácido sulfúrico (H2SO4) é forte. A soda cáustica é o mesmo que hidróxido de sódio.
O H3SO4 (ácido ortossulfúrico) não existe.

 

[diogenes]

Olá, desculpem a minha falta, mas confundi estupidamente o ácido fosfórico (H3PO4) com o ácido sulfúrico (H2SO4). A minha pergunta é basicamente onde obter ácido sulfúrico (H2SO4). O ácido fosfórico está facilmente disponível, mas de alguma forma não o considero tão estimulante como o sulfato. (O seu post finalmente esclarece e quantifica a diferença num outro tópico, mas mesmo quando ajustado para a dose fica aquém - pergunto-me se a absorção/excreção pode ser diferente - mas isso é fora do tópico aqui). Por isso, seria ótimo se eu pudesse experimentar este método de separação com D-sulfato no final.

Outra questão: o tipo ou a concentração de álcool é importante quando se adiciona o ácido tartárico?

 

[G.Patton]

Não importa.

Pode ser encontrado como eletrólito de acumulador em lojas de ferragens ou lojas de automóveis, contém ~36% de ácido sulfúrico

 

[diogenes]

Obrigado pela informação, funcionou milagrosamente. Evaporei a água e agora tenho um H2SO4 bastante concentrado. Qual é a proporção de ácido sulfúrico e aceton? Não vão criar todo o tipo de novas moléculas quando misturados? Desculpem se é uma pergunta parva, mas estou um pouco receoso de misturar os dois. Também a solução de NaOH para basificar: Tenho cerca de 40% de solução, a concentração é importante?

 

[G.Patton]

Preparar uma solução de ácido sulfúrico em acetona numa proporção volumétrica de 1:10. (с)
Tomar 1 volume de ácido e 10 volumes de acetona

Não há problema. O objetivo é atingir o pH= 11-12, pelo que a concentração não é tão importante.

 

[diogenes]

Muito obrigado, Patton. Quando tentar fazer esta separação, vou dar notícias, espero obter rendimentos relativamente bons.

 

[G.Patton]

Boa sorte, pá!

 

[diogenes]

Olá novamente Estava a olhar para os números do procedimento, pois ainda estou à espera que cheguem alguns solventes. Ao iniciar a purificação da D-anfetamina, os 6 ml de água indicados parecem-me demasiado pequenos. A solubilidade do sal de sulfato é dada como 8,8 partes de água para uma parte de sulfato de anfetamina. Não é um erro de digitação, não queria dizer 60ml? Aqui está um link, mas não verifiquei novamente na Merck:

Ask Erowid : ID 2057 : Como é que a dissolução da anfetamina num líquido afecta a sua potência?

Pergunta e resposta do Ask Erowid: Como é que a dissolução da anfetamina num líquido afecta a sua potência?

www.erowid.org

Lendo a patente original, Nabenhauer parece dizer que se for adicionada uma quantidade deficiente de ácido D-tartárico, então a isoforma L cristaliza primeiro (como descrito por si acima), no entanto, se o ácido D-tartárico for adicionado em excesso, então é a isoforma D que cristaliza primeiro. Pode, por acaso, explicar a química subjacente a este facto? Porque é que um isómero cristaliza mais rapidamente do que o outro? Porque é que isso muda quando se adiciona ácido tartárico em excesso?

Agradecia imenso que me esclarecesse esta questão, não consegui encontrar uma fonte, mas talvez isso se deva ao facto de ser óbvio para alguém com mais conhecimentos/experiência em química.

 

[G.Patton]

Pode adicionar água até que se dissolva completamente com um mínimo de água. Depois, adiciona-se uma solução de água alcalina com água, que ajudará a dissolvê-lo também.
Digamos simplesmente: em primeiro lugar, a reação estereosselectiva é realizada de uma forma mais "fácil" e de baixo consumo de energia com o isómero l e, depois, passa para a segunda via, de um modo mais energético.

 

[SergMarsian]

Olá, uma vez que não há dextroanfetamina no mercado e eu preciso dela, há uma necessidade de a fazer por mim próprio, sou um principiante, por isso tenho algumas perguntas, pelo que entendi primeiro com o uso de ácido tartárico com metanol - L anfetamina cai no precipitado e depois é preciso pegar uma solução sem esse precipitado e adicionar sem álcool só d ácido tartárico e adicionar álcali até o PH chegar a 11 e só então pode ser filtrada e obter uma base seca de D anfetamina, depois disso acidificação com ácido sulfúrico em acetona e filtração para obter d anfetamina pura seca, certo?

É necessário ácido tartárico D(-) ou D(+)?

 

[G.Patton]

Olá, não há diferença.
é melhor tomar etanol
"an additional amount of d-tartaric acid." significa solução alcoólica de ácido d-tartárico, desculpe a imprecisão.
afirmativo

 

[SergMarsian]

Muito obrigado pelas respostas, outra pergunta sobre a solução alcoólica de ácido d-tartárico, ácido d-tartárico com etanol (96%) em que proporção interferir? até que o ácido tartárico se dissolva?

 

[G.Patton]

É necessário deitar uma quantidade mínima de álcool para o dissolver

 

[diogenes]

Olá, Serg, penso que precipita quando se adiciona a solução extra de ácido D-tartárico, e é aí que se filtra, para obter um precipitado mais ou menos seco que é D-tartárico-D-anfetamina. Em seguida, adiciona-se uma solução alcalina para libertar a base do ácido tartárico, obtendo-se assim uma fina película de base de D-anfetamina sobre uma solução aquosa de sódio e tartarato. Em seguida, é necessário extrair a base com o mínimo de solvente possível para a tornar muito densa e, depois, adicionar ácido sulfúrico/acetona para precipitar o sulfato de D-anfetamina.

 

[diogenes]

Patton, não seria melhor usar etanol a 100%, secando-o sobre MgSO4 e destilando-o?

Serg, estamos praticamente no mesmo barco, eu entrei em química com o mesmo problema de só haver anfetamina racémica disponível. Dito isto, Patton faz com que pareça tão fácil, porque é fácil quando se está ao nível dele em química. Há muitos pormenores que é preciso acertar, por exemplo, ter reagentes puros, acetona anidra, ácido sulfúrico, etc.

 

[G.Patton]

Sim, é melhor aumentar o rendimento da rxn

 

[ASheSChem]

não percebo como se calcula o rendimento :x

 

[G.Patton]

Tomámos 6 g de racemato = 3 g de D-anfetamina + 3 g de L-anfetamina
Obtivemos
2,63 g de rendimento = x%
3,0 g de teoria = 100%

2.63*100/3=87.7%

 

[Pororo]

Obrigado por um estudo interessante. Mas estou surpreendido com as vossas proporções de ácido tartárico.
6 g de sulfato de amph são 3,49 g de base amph racémica. Então porque é que usa 2,45 g de d-tartárico? Deve vir em proporções molares 1:4, ou seja, 0,97g de d-tartárico é suficiente???

 

[G.Patton]

Enviei-lhe acima a citação do método de Nabenhauer. Por favor, leia atentamente o artigo completo. Eu digo o mesmo.

De acordo com este artigo, se tomar a proporção que disse (1moles de amina com 0,25 moles de ácido d-tartárico), obterá 0,2-0,25 moles de d-amina d-bitartarato no precipitado a partir de 1 moles de base livre de amina.

A equação desta reação (a partir da citação):
1 mol de d,l-amina + 1,2 mol de ácido d,l-tartárico = 0,5 mol de d-bitartarato de d-amina (2 partes de base amínica por 1 parte de ácido)
o sal precipita-se

toma-se
1 mol de d,l-amina + 0,25 mol de ácido d-tartárico = 0,25 mol de d-bitartarato de d-amina, como sugerido. Provavelmente, poderá obter o sal d-amina d-tartarato (1:1 base:ácido), que também é insolúvel neste solvente. É difícil de prever. Não vi pormenores da sua experiência. Apenas as suas palavras.


Se quer provar o seu argumento, faça a sua experiência com imagens na secção de comentários ou numa nova publicação.

 

[Pororo]

Percebi a sua ideia. Não sei porque é que acha que vai obter bitartarato. Talvez seja por causa do etanol.

Se bem entendi os termos, tartarato significa 1:2, mas bitartarato significa proporções molares 1:1!!!

Mas eu não utilizo etanol. Utilizo outros solventes.

O que eu sei é que a cristalização pára assim que 0,25 moles de ácido são consumidos com um rendimento de 95%. Depois, se forem adicionados 0,25 moles de ácido oposto, a precipitação recomeça com um rendimento de 95%.
E agora, quando 0,25 de L e 0,25 de D foram aplicados, se eu tentar adicionar mais ácido D ou L ou DL ao licor-mãe - nada acontece. Parece que não há base, o ph também é ácido.
Para provar, pode ser, pode ser, ocasionalmente. Não tenho a certeza de quando voltarei a fazer a separação de anfetaminas, talvez no final de setembro.