Introducere
Metoda de sinteză a metilfenidatului (Ritalin; Concerta) poate fi învățată în acest subiect. Este cea mai simplă metodă de producere a acestei substanțe, care nu necesită sticlărie elaborată, echipamente și condiții speciale, cum ar fi presiune ridicată, atmosferă inertă sau temperaturi extrem de scăzute sau ridicate. Cea mai dificilă problemă a acestei sinteze sunt precursorii rari, cum ar fi 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanona-1,2-diona. Cu toate acestea, le puteți cumpăra în magazine speciale.
Sunt posibile patru izomeri ai metilfenidatului, deoarece molecula are doi centri chirali. Se disting o pereche de izomeri threo și o pereche de eritro, din care în primul rând d-threo-metilfenidatul prezintă efectele farmacologic dorite. Diastereomerii eritro sunt amine presoare, o proprietate care nu este împărtășită cu diastereomerii threo. Atunci când medicamentul a fost introdus pentru prima dată, acesta a fost vândut ca un amestec 4:1 de diastereomeri eritro:threo, dar ulterior a fost reformulat pentru a conține numai diastereomeri threo. "TMP" se referă la un produs threo care nu conține niciun diastereomer eritro, adică (±)-threo-metilfenidat. Deoarece izomerii threo sunt favorizați energetic, este ușor să se elimine prin epimerizare oricare dintre izomerii eritro nedoriți. Medicamentul care conține numai metilfenidat dextrorotator se numește uneori d-TMP, deși acest nume nu este utilizat decât rareori și este mult mai frecvent denumit dexmetilfenidat, d-MPH sau d-treo-metilfenidat.
Sunt posibile patru izomeri ai metilfenidatului, deoarece molecula are doi centri chirali. Se disting o pereche de izomeri threo și o pereche de eritro, din care în primul rând d-threo-metilfenidatul prezintă efectele farmacologic dorite. Diastereomerii eritro sunt amine presoare, o proprietate care nu este împărtășită cu diastereomerii threo. Atunci când medicamentul a fost introdus pentru prima dată, acesta a fost vândut ca un amestec 4:1 de diastereomeri eritro:threo, dar ulterior a fost reformulat pentru a conține numai diastereomeri threo. "TMP" se referă la un produs threo care nu conține niciun diastereomer eritro, adică (±)-threo-metilfenidat. Deoarece izomerii threo sunt favorizați energetic, este ușor să se elimine prin epimerizare oricare dintre izomerii eritro nedoriți. Medicamentul care conține numai metilfenidat dextrorotator se numește uneori d-TMP, deși acest nume nu este utilizat decât rareori și este mult mai frecvent denumit dexmetilfenidat, d-MPH sau d-treo-metilfenidat.
Echipament și sticlărie.
- Balon cu fund rotund cu trei gâturi;
- Agitator magnetic;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Balanță de laborator;
- Balon Buchner și pâlnie (sau filtru Schott mic);
- Evaporator rotativ;
- Sursă de vid;
- Pahare;
- Tijă de sticlă;
- Baie de apă cu gheață;
- Aparat pentru gaz uscat HCl;
- Condensator de reflux;
- KitTLC (opțional);
- Pâlnie separatoare;
- Pâlnie convențională;
- Hârtie de filtru;
- Kit decromatografie flash;
- Termometru de laborator (-10 °C la 50 °C) cu adaptor pentru balon;
- pâlnie de picurare;
- Baloane Erlenmeyer.
Reactivi.
- 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-dionă;
- p-Toluensulfonhidrazidă;
- Acid clorhidric gazos (HCl) anhidru;
- Eter dietilic (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Toluen;
- Tert-butoxid de potasiu;
- Tert butanol;
- Apă distilată (H2O);
- Clorură de sodiu (NaCl);
- Acetat de etil (EtOAc);
- Sulfat de magneziu (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Clorhidrat de metilfenidat [Clorhidrat de metil fenil(piperidin-2-il)acetat]
Punct de fierbere: 327,6 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 224-226 °C;
Greutate moleculară: 269,767 g/mol;
Densitate: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
Număr CAS: 298-59-9.
Proceduri
Etapa 1: La o soluție de 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-dionă (1) în dimetoxietan s-a adăugat p-toluensulfonhidrazidă (2) (1,1 echivalent) la temperatura camerei. Această soluție a fost răcită la 0 °C, iar gazul HCl anhidru a barbotat prin soluție timp de 30 de secunde. Amestecul de reacție a fost ușor refluxat timp de 3-12 ore cu condensator de reflux (după cum se determină prin monitorizarea prin TLC). Soluția a fost răcită mai întâi la temperatura camerei, moment în care s-a format un precipitat, apoi răcită în continuare la 0 °C. S-a adăugat eter dietilic pentru a induce mai multă cristalizare. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu eter rece și apoi lăsat să se usuce la aer pentru a obține tosilhidrazonă pură (3). Tosilhidrazona a fost recristalizată în eter:etanol (3:1) pentru a obține cristale sub formă de ace de (3) (80%): Punct de topire: 191 °C.
Etapa 2: La o soluție de tosilhidrazonă (3) în toluen s-a adăugat o soluție 1 M de tert-butoxid de potasiu în tertbutanol (1,1 echiv.) picătură cu picătură la temperatura camerei. Amestecul a fost încălzit la reflux și monitorizat atât prin cromatografie pe strat subțire (TLC), cât și prin culoarea amestecului de reacție. Soluția inițial galbenă devine portocalie strălucitoare pe măsură ce se formează compusul diazoic. După 30 de minute de reflux, soluția revine la o culoare galbenă, iar TLC nu a evidențiat nicio materie primă. Amestecul de reacție se spală cu apă (de 2 ori) și apoi se spală cu saramură. Porțiunile apoase sunt combinate și extrase cu acetat de etil. Extractele organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate și evaporate. Uleiul sau semi-solidul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană flash. Purificarea ulterioară prin recristalizare din eter a produs un singur diastereomer sub formă de cristale albe de (4) (60%; threo:erythro 6:1): Punct de topire: 87 °C.
Etapa 3: La o soluție de B-lactamă (4) în MeOH la 0 °C, gazul HCl anhidru a fost barbotat ușor prin soluție timp de aproximativ cinci minute. Amestecul de reacție a fost lăsat să se agite la temperatura camerei timp de 1-5 ore (până când toate materiile prime au dispărut prin TLC). Solventul a fost evaporat, iar solidul rezultat a fost triturat cu eter. Solidul albicios a fost colectat prin filtrare și spălat cu eter pentru a obține o sare de amină. Aceasta a fost recristalizată în eter MeOH pentru a obține cristale albe de (5) (86%); punct de topire: 206 °C.
Last edited:
Nu știam cât de mult acid să picur, așa că m-am ghidat după senzație