Амфетамин

[HEISENBERG]

Общая информация

Амфетамин (также известный как альфа-метилфенэтиламин, амфетамин и спид) - это классическое стимулирующее вещество класса фенэтиламинов. Он является основным соединением замещенных амфетаминов - разнообразной группы, включающей метамфетамин, МДМА, катинон и бупропион. Механизм действия заключается в стимулировании высвобождения нейротрансмиттеров дофамина и норадреналина.

Амфетамин - вещество, открытое более 100 лет назад, - является одним из самых ограниченных контролируемых наркотиков. Раньше его использовали для лечения самых разных заболеваний, но теперь его применение строго ограничено. Амфетамин с химической формулой альфа-метилфенэтиламин был открыт в 1910 году и впервые синтезирован в 1927 году. После того как было доказано, что амфетамин уменьшает наркотическую анестезию и вызывает возбуждение и бессонницу, рацемическая смесь амфетамина была зарегистрирована компанией Smith, Kline and French в 1935 году. В структуре амфетамина имеется один хиральный центр, и он существует в виде декстро- и левоизомеров. Первый препарат компании Smith, Kline and French был одобрен FDA в 1976 году.

В 1930-х годах он продавался без рецепта под названием "Бензедрин" в качестве деконгестанта. Он стал широко использоваться для лечения целого ряда заболеваний, таких как алкогольное похмелье, нарколепсия, депрессия и ожирение. Во время Второй мировой войны амфетамин использовался для повышения бодрости у солдат. Это использование привело к большому перепроизводству амфетамина, и все излишки после окончания войны попали на черный рынок, что привело к началу злоупотребления. Из-за проблем с зависимостью и злоупотреблением он был включен в список контролируемых веществ в соответствии с "Конвенцией о психотропных веществах" Организации Объединенных Наций 1971 года.

В настоящее время амфетамин является преимущественно рецептурным препаратом, используемым для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии и ожирения. Кроме того, он широко используется в незаконном обороте в качестве средства, повышающего работоспособность, и рекреационного вещества.

Физические свойства

• Формула C9H13N
• Молярная масса 135,210 г/моль
• Плотность 0,936 г/см3 при 25 °C
• Температура плавления 11,3 °C (52,3 °F)
• Температура кипения 200-203 °C (397 °F) при 760 мм рт. ст.

Химические свойства

Свободное основание амфетамина представляет собой бесцветную летучую маслянистую жидкость с характерным "рыбным" запахом и едким, жгучим вкусом, плохо растворимую в воде, легко растворимую в органических растворителях, температура кипения 200-203 °C.

Амфетамин - метиловый гомолог нейротрансмиттера млекопитающих фенетиламина с химической формулой C9H13N. Атом углерода, примыкающий к первичному амину, является стереогенным центром, и амфетамин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров в соотношении 1:1. Эта рацемическая смесь может быть разделена на оптические изомеры: левоамфетамин и декстроамфетамин (l- и d-изомеры). К часто встречающимся твердым солям амфетамина относятся амфетамина гидрохлорид, фосфат, сульфат. Сульфат декстроамфетамина - наиболее распространенная энантиочистая соль. Амфетамин также является основным соединением своего структурного класса, который включает ряд психоактивных производных.

Способы синтеза

Существует список наиболее популярных способов синтеза амфетамина. Все они имеют свои преимущества и недостатки. Наиболее популярным неселективным синтезом является восстановление P2NP, которое можно проводить с помощью амальгамы алюминия(Al). Также возможно восстановление с помощью NaBH4, LAH или газообразного водорода с катализатором (PtO2 или Pd/C) и избыточным давлением. P2NP может быть синтезирован путем простой конденсации нитроэтана с бензальдегидом.

Одним из наиболее распространенных методов подпольного производства амфетамина является реакция Леукарта, которая заключается в конденсации фенилацетона (фенил-2-пропанона, P2P) с формамидом или формиатом аммония в присутствии муравьиной кислоты и последующем кислотном гидролизе полученного N-формиламфетамина.

Мфетамин также может быть получен восстановительным аминированием фенилацетона (P2P) в присутствии металлического катализатора. Реакция протекает с образованием промежуточного имина. Примерами реакции являются: Гетерогенное каталитическое восстановление фенилацетона аммиаком. Катализатором может быть палладий на угле, оксид платины или никель Рэнея. Восстановление с помощью амальгамы алюминия, цинка или магния.

При необходимости стереоизомеры амфетамина - декстроамфетамин и левоамфетамин - могут быть разделены с помощью винной кислоты. Кроме того, опубликован метод стереоселективного синтеза декстроамфетамина, который заключается в восстановительном аминировании фенилацетона S-α-метилбензиламином. Полученный имин восстанавливают с помощью Pd/C или никеля Ранея и перекристаллизовывают в виде гидрохлорида. Затем N-бензильная группа подвергается гидрогенолизу в присутствии палладия на древесном угле с получением декстроамфетамина высокой оптической чистоты.

Анализ и очистка

При любом способе синтеза амфетамина используются токсичные и опасные вещества. Существует два метода очистки амфетамина: "Промывка препарата" и более продвинутый метод "Кислотно-основная экстракция".

Промывка препарата - неотъемлемая и завершающая часть практически любого синтеза. Иногда она повторяется несколько раз. Метод доступен каждому, не требует навыков, позволяет значительно улучшить качество продукта и презентацию. Метод идеально подходит для небольших количеств. Промывка показана для остатков P2NP, щелочей, кислот и так далее. Промывка не удаляет загрязняющие вещества (ацетаминофен, кофеин и т.д.) и соли ртути.

Наиболее доступным, а потому и более простым, является промывание амфетамина изопропиловым спиртом (IPA). Более сложным в использовании является безводный ацетон. IPA не содержит воды, а значит, не растворяет соли амфетамина. Ключ к успеху процесса - отсутствие воды. Она нужна для того, чтобы избежать растворения амф с загрязняющими веществами, так как они будут выброшены.

Кислотно-основная экстракция (КОО), как метод очистки, позволяет получить качественный препарат. Метод хорош благодаря использованию доступных реагентов, средств и приборов.

Амфетамин недопустимо часто "режется" кофеином, крахмалом, ноотропами, такими как циннаризин и пирацетам, a-PVP, метамфетамином и другими стимуляторами и аптечными веществами. Существует несколько способов проверить свой амфетамин. Самый популярный и простой способ - реактивы для тестирования наркотиков. О других методах вы можете прочитать в протоколе оценки амфетамина.

Здесь представлены фотографии различных образцов амфетамина после тестирования реагентами

Эффекты и дозировка

Субъективные эффекты включают стимуляцию, повышение концентрации внимания, усиление мотивации, повышение либидо, подавление аппетита и эйфорию. Обычно препарат принимают перорально, но его также можно инсуффлировать, вводить инъекции или вводить ректально. Низкие дозы, как правило, повышают концентрацию внимания и производительность, в то время как высокие дозы повышают общительность, сексуальное желание и эйфорию.

Амфетамин обладает высоким потенциалом злоупотребления. Хроническое употребление (т. е. высокие дозы, повторный прием) связано с компульсивным повторным употреблением, растущей толерантностью и психологической зависимостью. Кроме того, злоупотребление связано с рядом заболеваний, особенно с сердечно-сосудистыми проблемами, такими как высокое кровяное давление и повышенный риск инсульта. Настоятельно рекомендуется использовать методы снижения вреда при употреблении этого вещества.

[SPOILER=Физические эффекты]

Стимуляция - по отзывам, амфетамин очень энергичен и стимулирует. Он может стимулировать физическую активность, такую как танцы, общение, бег или уборка. Особый стиль стимуляции, который производит амфетамин, можно охарактеризовать как принудительный. Это означает, что при больших дозах становится трудно или невозможно усидеть на месте. Появляются стискивание челюстей, непроизвольное дрожание тела и вибрации, что приводит к сильной дрожи всего тела, неустойчивости рук и общей потере контроля над мелкой моторикой. Это сменяется легкой усталостью и общим истощением в течение всего периода переживания.

• Спонтанные телесные ощущения - "телесный кайф" от амфетамина можно описать как умеренное эйфорическое покалывание, охватывающее все тело. Это ощущение сохраняет постоянство, неуклонно нарастает с началом действия и достигает своего предела после пика.

• Физическая эйфория

• Аномальное сердцебиение

• Повышенная частота сердечных сокращений

• Повышение артериального давления - примерно на 30 мм рт. ст. систолического и 20 мм рт. ст. диастолического, у наивных пользователей, принимающих 40 мг d-AMP.

• Подавление аппетита

• Бронходилатация

• Обезвоживание

• Сухость во рту

• Частое мочеиспускание

• Затрудненное мочеиспускание

• Повышенная температура тела

• Повышенное потоотделение

• Мания - амфетамин может вызывать манию у генетически предрасположенных людей, например, у тех, кто находится в спектре биполярного расстройства или шизофрении. Более высокие дозы и недостаток сна, по-видимому, повышают риск.

• Тошнота - ее можно уменьшить, если поесть перед приемом и во время опыта.

• Расширение зрачков - этот эффект проявляется только при приеме обычных и высоких доз и более заметен на спаде.

• Рефлекторное обморочное состояние

• Повышение выносливости

• Скрежетание зубами - Скрежетание зубами может наблюдаться при высоких дозах. Однако он менее интенсивный, чем у MDMA.

• Временная эректильная дисфункция

• Сужение сосудов - употребление амфетамина вызывает сужение кровеносных сосудов, в результате чего в некоторые части тела поступает недостаточное количество крови. Это может вызвать чувство покалывания или боли, ощущение холода, онемение, бледность или изменение цвета кожи, особенно в пальцах рук и ног.

[/SPOILER]

[SPOILER=Визуальный эффект]

• Зрительные эффекты амфетамина непостоянны и слабо заметны только в больших дозах. Они в некоторой степени сопоставимы с бредовыми зрительными эффектами и возникают чаще в темных помещениях.

[/SPOILER]

[SPOILER=Дисторсии]

• Дрейф - этот эффект обычно тонкий и едва заметный и возникает только при больших дозах или в сочетании с каннабисом. Обычно это дрейф 1-2 уровня.

• Изменение яркости - под действием амфетамина пространство может казаться ярче из-за эффекта расширения зрачков.
• Трейсеры - этот эффект незаметен в малых дозах. Он наиболее выражен при больших дозах и особенно при недостатке сна, что, с другой стороны, может быть легко спровоцировано другими эффектами этого вещества. Трансформации - Этот эффект возникает очень редко и, как правило, только тогда, когда пользователь принял большие дозы, спускается вниз или бодрствует необычайно долго. Обычно они очень слабые, когда происходят.

[/SPOILER]

[SPOILER=Галлюцинаторные состояния]

• Трансформации - этот эффект возникает очень редко и, как правило, только тогда, когда пользователь принял большую дозу, спускается вниз или находится в сознании необычно долгое время. Обычно они очень слабые, когда возникают.

• Геометрия - этот эффект отмечают некоторые потребители амфетамина и родственных веществ, обычно в больших дозах, когда человек пытается уснуть. Его можно описать как упрощенный, алгоритмический, синтетический, тускло освещенный, многоцветный, блестящий, с резкими краями, увеличенный, гладкий, угловатый, погружающий и прогрессирующий. Обычно это происходит на уровне 3, но может прогрессировать до 4 и 5 в сочетании с такими веществами, как каннабис или DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Когнитивные эффекты]

• Улучшение анализа
• Когнитивная эйфория
• Компульсивное передозирование
• Раздувание эго
• Подавление эмоций - этот эффект обычно наиболее интенсивен в легких и обычных дозах, и чаще всего отмечается при медицинском, а не рекреационном использовании.
• Повышение концентрации внимания - этот эффект наиболее эффективен при низких и умеренных дозах, поскольку более высокие дозы обычно ухудшают концентрацию.
• Повышение либидо - хотя употребление амфетамина может вызвать чувство сексуального возбуждения, сужение кровеносных сосудов может затруднить возникновение или поддержание эрекции.
• Повышенная чувствительность к музыке
• Раздражительность - это более вероятно при больших дозах.
• Улучшение памяти
• Повышение мотивации
• Психоз - этот эффект возникает только у предрасположенных людей, или после хронического, частого употребления, или из-за недостатка сна.
• Подавление внушаемости
• Ускорение мышления
• Организация мыслей
• Искажение времени - это можно описать как ощущение того, что время ускоряется и проходит гораздо быстрее, чем обычно в трезвом состоянии.
• Бодрствование

[/SPOILER]

[SPOILER=Последние эффекты]

Эффекты, возникающие во время затухания действия стимулятора, обычно ощущаются как негативные и дискомфортные по сравнению с эффектами, возникающими во время пика действия. Это часто называют "спадом", который происходит из-за истощения нейротрансмиттеров. Его эффекты обычно включают в себя:

• Беспокойство - у некоторых пользователей во время спуска тревога может достигать сильного уровня.
• Подавление аппетита
• Когнитивная усталость
• Депрессия
• Повышение частоты сердечных сокращений - в то время как концентрация амфетамина в крови и большинство субъективных эффектов достигают максимума примерно через 3 часа после приема, частота сердечных сокращений достигает максимума гораздо позже - через 10 часов после приема.
• Раздражительность
• Подавление мотивации
• Беспокойные ноги
• Сонный паралич - некоторые пользователи отмечают сонный паралич после приема амфетамина.
• Подавление сновидений
• Замедление мышления
• Бодрствование - бессонница после повторной серии доз амфетамина у некоторых пользователей может длиться дольше суток.
• Подавление мотивации - переживания могут варьироваться от легкой демотивации до крайнего состояния незаинтересованности. Этот эффект более заметен при приеме обычных и тяжелых доз.

[/SPOILER]

Фармакология

Амфетамин оказывает свое поведенческое действие, повышая сигнальную активность нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина в путях вознаграждения и исполнительной функции мозга. Подкрепляющие и мотивирующие эффекты амфетамина в основном обусловлены усилением дофаминергической активности в мезолимбическом пути.

Эйфорический и локомоторно-стимулирующий эффект амфетамина зависит от величины и скорости увеличения концентрации синаптического дофамина и норадреналина в стриатуме.

Он является мощным полным агонистом рецептора 1, связанного со следовыми аминами (TAAR1), и взаимодействует с везикулярным моноаминовым транспортером 2 (VMAT2). Совместное действие на TAAR1 и VMAT2 приводит к увеличению концентрации дофамина и норадреналина в синапсах, что стимулирует активность нейронов.

Декстроамфетамин является более мощным агонистом TAAR1, чем левоамфетамин. Следовательно, декстроамфетамин производит более сильную стимуляцию ЦНС, чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза, но левоамфетамин обладает несколько более сильными сердечно-сосудистыми и периферическими эффектами.

Точная биодоступность амфетамина неизвестна, но считается, что она составляет более 75 % при приеме через рот и выше при инъекционном или интраназальном введении. Его всасывание и выведение может зависеть от рН. Поскольку амфетамин является слабым основанием, то, следовательно, чем более базовая среда, тем большее количество препарата находится в липидорастворимой форме, и всасывание через богатые липидами клеточные мембраны является наиболее предпочтительным. Пик реакции амфетамина наступает через 1-3 часа после перорального приема и примерно через 15 минут после инъекции. Полное всасывание амфетамина обычно происходит через 4-6 часов. Основная форма легче всасывается в кишечнике и хуже выводится почками, что потенциально увеличивает срок его полураспада. Он выводится почками путем экскреции, и небольшое количество выводится печеночными ферментами.

Данные о нелегальном рынке

Глобальное предложение стимуляторов амфетаминового ряда (САР)

В 2020 году было изъято рекордное количество САР - более 525 тонн, что на 15 процентов больше, чем в первом году, и продолжило тенденцию к росту, наблюдавшуюся в период 2010-2020 годов. За этот десятилетний период количество изъятого метамфетамина выросло в пять раз, количество изъятого амфетамина увеличилось почти в четыре раза,аколичество изъятого экстази - более чем в три раза.

Употребление амфетаминов продолжало расти, однако в 2020 году наметились признаки снижения спроса на лечение. По оценкам, основанным главным образом на самоотчетах, полученных в ходе обследований населения, в общей сложности 34 миллиона человек в возрасте 15-64 лет, или 0,7 процента населения мира, употребляли амфетамины в течение последнего года, а 20 миллионов (0,4 процента) - вещества типа экстази. Некоторые из этих потребителей употребляли оба вида веществ. Два наиболее распространенных амфетамина - амфетамин и метамфетамин.

Глобальная оценка потребления амфетаминов в 2010 году была аналогичной: 33 миллиона потребителей в прошлом году, или 0,7 % населения в возрасте 15-64 лет. Однако эти оценки следует интерпретировать с осторожностью из-за отсутствия данных по основным странам-потребителям в Азии, где другие показатели рынка, такие как изъятия и цены, свидетельствуют о его расширении за последнее десятилетие. Качественная информация, основанная на восприятии тенденций, о которых ЮНОДК сообщили национальные эксперты, свидетельствует о продолжающемся росте как потребления амфетаминов, так и числа лиц, проходящих лечение от амфетаминов, за последнее десятилетие. Однако данные за 2020 год показывают, что эта тенденция к росту приостановилась и что число людей, проходящих лечение от амфетаминов, возможно, уменьшилось, что соответствует общему снижению объемов лечения в результате пандемии COVID-19. e Тенденции, полученные на основе такой качественной информации, согласуются с имеющимися показателями предложения, такими как цены и изъятия, которые свидетельствуют о продолжающемся глобальном расширении рынка амфетаминов. Качественная информация такого рода страдает методологическими ограничениями, однако ее преимущество заключается в том, что она учитывает результаты небольших исследований и наблюдения экспертов в странах, где обследования потребления наркотиков проводятся нерегулярно. Качественная информация о тенденциях в области потребления экстази представлялась странами по различным категориям до внедрения УНП ООН нового инструмента сбора данных (обновленного вопросника к ежегодным докладам, который начал использоваться в 2020 году), поэтому качественные отчеты о тенденциях в области потребления экстази ограничиваются периодом 2019-2020 годов. Эти отчеты свидетельствуют об умеренном росте в глобальном масштабе. В то же время исследования, проведенные в странах, где экстази используется в рекреационных целях, свидетельствуют о том, что во время пандемии в этих странах потребление экстази сократилось больше, чем любого другого наркотика. Анализ сточных вод, хотя и ограничен географическим охватом Европы, Северной Америки и некоторых частей Азии и Океании, также свидетельствует о том, что в период с 2019 по 2020 год потребление экстази сократилось больше, чем потребление амфетаминов. В большинстве проанализированных мест было выявлено повышение уровня потребления МДМА, в то время как в незначительном большинстве мест было выявлено повышение уровня потребления амфетаминов и снижение уровня потребления метамфетаминов. Первые данные анализа сточных вод за 2021 год свидетельствуют о том, что в период с 2020 по 2021 год в большинстве мест, отслеживаемых группой CORe по анализу сточных вод, большинство из которых находятся в Европе, произойдет общее увеличение потребления амфетамина; примерно в таком же количестве мест произойдет увеличение и уменьшение потребления метамфетамина; и в подавляющем большинстве мест будет наблюдаться постоянное снижение потребления МДМА.

 

[Doktor Faust]

Амфетамин

ПРОЕКТ

Комментарии, дополнения и предлагаемые исправления по процедурам синтеза амфетамина и смежным вопросам

Данный документ является проектом и представляет собой обзор общих синтетических процедур для получения амфетамина и его аналогов, в основном в крупных масштабах.

Документ подготовлен в качестве дополнения и исправления к текущей статье об амфетамине, в основном к разделу о синтетических процедурах. Включены различные комментарии, дополнения и предлагаемые исправления.

Различные представления энантиомеров амфетамина

Рис. 1 Базовое представление двух энантиомеров, (+) S и (-) R


Посмотреть вложение FOknWcvPsy.jpg

Рис. 2. Изображение (+) S амфетамина, только геометрия (png, прозрачный фон, 600 dpi)

Рис. 3. Изображение (+) S амфетамина, только геометрия (png, прозрачный фон, ~500 dpi, другой рендеринг)

Рис. 4. Изображение (+) S амфетамина, геометрия и примерный объем, полупрозрачный

Введение

Хотя существует множество методов синтеза амфетамина и его аналогов в небольших лабораторных масштабах (обычно < 1 г), лишь некоторые процедуры подходят для многограммовых и килограммовых количеств. Для этого необходимо учитывать множество факторов, включая экономическую эффективность, наличие оборудования и химикатов, потенциальную опасность (например, взрывоопасность, пожароопасность, вредные побочные продукты, необходимые меры индивидуальной защиты), количество и сложность этапов реакции, размер партий, общее время, необходимое для получения требуемых количеств, и другие.

В качестве оборудования рассматриваются различные реакторные колбы объемом до 20 л, стальные сосуды низкого давления для гидрирования аналогичного объема, механические и магнитные мешалки большого объема, соответствующие системы нагрева, стандартная лабораторная стеклянная и пластиковая посуда и т.д. Оборудование для промышленного производства (в частности, металлические реакторы) не рассматривалось.

Химические прекурсоры, необходимые для синтезов, ограничены фенилацетоном (БМК) или его замещенными аналогами, а также бензальдегидом и его производными. Глубокие, многоступенчатые синтезы необходимых прекурсоров могут быть описаны в отдельном документе.

Тщательное изучение опубликованной научной литературы (статьи, патенты, отчеты и т.д.), а также обширный опыт, полученный из первых рук, сводят имеющиеся методики к четырем общим процедурам, представленным на схеме 1. (За исключением прямого восстановительного алкилирования БМК, процедуры соответствуют реакциям, кратко упомянутым в текущей статье об амфетамине).

Документ состоит из пяти коротких глав. Четыре из них соответствуют реакционным процедурам, обозначенным как A, B, C и D на схеме 1, а глава E представляет собой процедуру разделения двух энантиомеров амфетамина: (+)S и (-)R.

После каждой главы приводятся соответствующие ссылки, в основном на конкретные примеры. Каждую ссылку можно бесплатно и анонимно скачать по указанным прямым ссылкам.

Схема 1. Общие практические методы, A-D, для синтеза амфетамина и некоторых его аналогов

Ссылки для введения

(Общие ссылки по органической химии, синтезу и фармакологии)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc, Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Скачайте с сайта Library Genesis, https://libgen.is/ (и других доменов, если они есть) и зеркальных ссылок на них (некоторые могут не работать). Поиск по сайту по ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Скачать с сайта: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (версия: pdf с текстом) или:

https://libgen.is/ (и другие домены Library Genesis, если таковые имеются), а также зеркальные ссылки на них (некоторые могут не работать). Поиск по ISBN 0-582-46236-3

3. Всеобъемлющий справочник по органическому синтезу - второе издание - 2014. Главный редактор: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Скачайте с сайта https://libgen.is/ (и других доменов Library Genesis, если таковые имеются) и с зеркальных ссылок на нем (некоторые могут не работать). Поиск по сайту по ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Главные редакторы: Барри М. Трост и Ян Флеминг. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Скачать с сайта : https://libgen.is/ (и других доменов, если таковые имеются) и зеркальных ссылок на него (некоторые могут не работать). Поиск по сайту с использованием текста "Всеобъемлющий органический синтез Трост", версия pdf, каждый том - отдельный файл.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Скачать с сайта: https://libgen.is/ (и других доменов, если таковые имеются) и зеркальных ссылок (некоторые могут не работать). Поиск на сайте по ISBN 978-1-26-425808-6

Глава A.



Общая двухступенчатая процедура получения

различных амфетаминов путем восстановления арил-нитроалкенов

Арил-нитроалкены легко получают путем конденсации ароматических альдегидов с алифатическими нитроалканами (нитрометан, нитроэтан и т.д.). Конденсация представляет собой двухстадийный процесс, включающий реакцию нитроальдола (реакция Генри)1, за которой следует спонтанная дегидратация. Впоследствии полное восстановление арил-нитроалкенов (как нитрогруппы, так и двойной связи) дает соответствующий первичный амин, такой как амфетамин, как показано на схеме 2.

Схема 2. Общая процедура синтеза амфетаминов через арил-нитроалкены

Первый этап, альдольная конденсация/дегидратация, проводится в присутствии катализатора, в основном мягких оснований, таких как бутиловый амин в толуоле, ацетат аммония в уксусной кислоте или чистый твердый ацетат аммония. (Использование анилина, C6H5NH2, в качестве катализатора, показанное в оригинальной схеме, в литературе не описано, но возможно, хотя он образует стабильные имины с ароматическими альдегидами, известные как основания Шиффа). Эта процедура описана в трех ссылках2.

Восстановление полученных нитроалкенов с использованием различных реагентов описано ниже.

Примечательно, что при частичном восстановлении нитроалкенов с помощью металлического железа и соляной кислоты получаются соответствующие кетоны (такие как фенилацетон и его аналоги), а не амфетамины, как показано на схеме 3. 3,4

Схема 3 Частичное восстановление арил-нитроалкенов до арил-ацетонов и соответствующих кетонов

На втором этапе восстановления получается насыщенный амин (например, амфетамин). Подавляющее большинство таких восстановлений проводилось с использованием гидрида алюминия-лития (LiAlH4, LAH) в эфире или тетрагидрофуране (THF), как показано в избранных ссылках.5a-5d.

Лишь в нескольких примерах использовалось каталитическое гидрирование (например, H2, Pd/C, 1 атм, HCl, этанол)5e.

Совсем недавно был опубликован новый метод, использующий NaBH4/CuCl2 в качестве восстановителя. Метод представляется простым, недорогим и практичным, однако статья не прошла рецензирование, и до сих пор результаты не были проверены независимыми экспертами5f.

В заключение следует отметить, что образование и восстановление арил-нитроалкенов представляет собой эффективный и надежный двухступенчатый метод получения различных амфетаминов, включая сам амфетамин. Он требует использования LiAlH4 (LAH) в качестве восстановителя и различных эфиров в качестве растворителя (в основном диэтилового эфира или тетрагидрофурана, THF). Основными недостатками процедуры, особенно в крупных масштабах, являются необходимость использования строго безводных растворителей, исключение влаги в процессе восстановления, а также взрывоопасность. Взрыв может произойти при контакте LAH с водой, спиртами или кислотами, как во время работы, так и случайно. Кроме того, эфиры очень огнеопасны, и их пары могут легко воспламениться. (Электростатические искры часто встречаются в лабораториях, на производстве и в быту и не связаны с искрами, возникающими при работе электроприборов). Кроме того, если эфиры не стабилизированы должным образом и находятся в контакте с воздухом, они легко образуют пероксиды, которые взрываются самопроизвольно, без какого-либо источника тепла. Взрывы могут быть разрушительными (и потенциально смертельными), что можно наблюдать на собственном опыте.

В заключение следует отметить, что исходная схема, представленная ниже, а также основной текст могут быть изменены в соответствии со схемой 2 и приведенным выше обсуждением.

Ссылки для главы A



1. Обзоры реакции Генри (реакции нитроальдола):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Pages 321-340, Editor(s): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя указанный номер DOI (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Прямая ссылка на страницу издательства: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Сасаи, Х. (2014). 2.13 Реакция Генри (нитроальдола). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Скачать с сайта https://sci-hub.se/: используя указанный номер DOI (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Три примера получения нитроалкенов (конденсация ароматического альдегида и нитроалкана).

2a Органический синтез, сб. Том 4, с.573 (1963); Том 35, с.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Катализатор: бутил-амин; растворитель: толуол; rfl., ~5 ч, выход: >~80-90%). Скачать непосредственно с адреса: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Катализатор: ацетат аммония; без растворителя; 2 ч ~100oC, выход: >~80-90%). Скачать непосредственно с адреса: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (статья в открытом доступе).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Условия: Катализатор: ацетат аммония; растворитель: уксусная кислота; 2ч. ~120oC, изолированный выход: >~55%) .

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/Jo01129a001).



3. Органический синтез, сб. Том 4, с.573(1963). о-Метоксифенилацетон. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Скачать непосредственно с адреса: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Физиологически активные вторичные амины. β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и родственные соединения. Журнал Американского химического общества 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/ja01100a043)



5. Примеры полного восстановления нитроалканов



Четыре примера восстановления нитроалканов до насыщенного первичного амина с использованием LiAlH4.



5a Бенг-Тхонг Хо и др. Аналоги а-метилфенетиламина (амфетамина). I. Синтез и фармакологическая активность некоторых метокси- и/или метиловых аналогов. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Биологическая активность, анализ CoMFA и моделирование активного сайта. Журнал медицинской химии 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя указанный номер DOI (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Майкл П. Джонсон и др. Синтез и фармакологическое исследование 1-(3-метокси-4-метилфенил)-2-аминопропана и 5-метокси-6-метил-2-аминоиндана: сходство с 3,4-(метилендиокси)метамфетамином (МДМА). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Один пример каталитического гидрирования нитроалкена до насыщенного первичного амина.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Один из примеров восстановления нитроалкенов до насыщенного первичного амина с использованием NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Этот материал является препринтом и не прошел рецензирование. (Открытый доступ)

Скачать с сайта https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Глава B.



Общая двухстадийная процедура получения различных амфетаминов путем восстановления оксимов

Эта процедура применима как к самому амфетамину, так и к различным его аналогам, замещенным по бензольному кольцу. Для получения аналогов требуется соответствующим образом замещенный фенилацетон (BMK)

Введение

Процедура включает два этапа: 1. Приготовление оксима и 2. Восстановление оксима.

Карбонильные соединения, альдегиды и кетоны, легко реагируют с гидроксиламином (в виде солянокислой соли), образуя оксимы. Эти соединения обычно твердые, стабильные, их легко выделять, очищать и обрабатывать. Хотя оксимы не особенно реакционноспособны, они могут быть восстановлены до первичных аминов с помощью восстановителей, таких как LiAlH4 (LAH), металлический натрий в спиртах (безводный этанол, пропанол), каталитического гидрирования и, реже, других реагентов.

Оксимы адегидов (альдоксимы) и кетонов (кетоксимы) давно используются в качестве непосредственных предшественников первичных аминов, что позволяет получать эти соединения из карбонильных соединений по двухстадийной схеме.

Общая схема синтеза представлена на схеме 4, а в качестве примера приводится получение амфетамина из БМК. Этот подход, включающий восстановление натрия/пропанола (также включающий разделение рацемата амфетамина), был недавно опубликован1.

Схема 4. Общая процедура синтеза амфетамина и его аналогов путем восстановления оксимного промежуточного продукта

1. Первый этап: образование оксима. Конденсация протекает быстро и количественно, в присутствии мягкого основания, которое высвобождает свободный гидроксиламин из его гидрохлоридной соли (свободный гидроксиламин нестабилен, в отличие от его соли. Оба они очень токсичны, и с ними следует обращаться осторожно).

Общие условия включают (среди прочего): Na2CO3, этанол, вода;2a разб. NaOH, вода, этанол;2b и ацетат натрия, метанол.2c

Этот этап не должен быть особенно опасным в любом масштабе.

2. Второй этап: восстановление оксима до первичного амина (например, амфетамина и его аналогов). Общие условия включают, в частности: a) каталитическое гидрирование (водород и катализатор),3a, 3b b) металлический натрий/спирт (этанол, пропанол)1, 3c, 3d c) LiAlH4 в эфирах.3e, 3f, 3g и другие d), e), f).

a) Известные процедуры каталитического гидрирования3a,3b требуют высоких давлений (>100 атм) и специального оборудования (гидрирующие бомбы, резервуар с водородом, манометры и регуляторы давления и т.д.). В качестве катализатора обычно используется никель Ренея, так как палладиевые катализаторы часто подвержены отравлению (инактивации) катализатора. В целом, гидрогенизация не представляется удобной в значительных масштабах (например, >50-100 г). (Возможно, существуют более эффективные и экономичные процедуры).

б) Процедуры с использованием металлического натрия в спиртах1,3c,3d (этанол, пропанол) требуют большого избытка натрия (10 экв.), который добавляется в реакционную смесь постепенно. (Неудобный и опасный процесс в больших масштабах). Кроме того, требуются безводные спирты, а сам метод представляет серьезную опасность взрыва, так как натрий бурно реагирует со спиртом (и взрывоопасно с водой, в случае аварии). Кроме того, выделяется легковоспламеняющийся и взрывоопасный газ водород. В целом, известные конкретные протоколы непрактичны, дороги и очень опасны для больших объемов, например >20-50 г. (Могут быть разработаны более удобные и менее опасные модификации).

в) Процедуры с использованием LiAlH4 в эфирах (диэтиловый эфир, THF) в целом более удобны, хотя и требуют больших объемов растворителя (диэтиловый эфир). В литературе описано много примеров, и приведены три ссылки.3e-3g Учитывая требуемые объемы растворителя, масштабируемость метода, вероятно, ограничена 50-100 г амфетамина на партию, если не меньше.

В научной литературе встречаются и другие методы восстановления оксимов до первичных аминов, но они менее изучены, могут вообще не работать или приводить к низким выходам и побочным продуктам. (Некоторые из них могут быть улучшены путем дальнейших экспериментов и оптимизации). Ниже перечислены эти методы:

г) Общий метод восстановления оксимов с использованием NaBH4 и гидратированного NiCl2 в метаноле.3h

Этот метод был применен для восстановления различных оксимов до первичных аминов, но не амфетамина или его аналогов. Выходы обычно составляют >90%, однако серьезным недостатком является использование большого избытка NaBH4 (10 экв.) и 2 экв. NiCl2 x 6 H2O на 1 экв. оксима. Хотя возможны модификации, в нынешнем виде он не имеет производственного потенциала.

д) Общий метод восстановления оксимов с использованием формиата аммония и порошкообразного металлического магния в качестве катализатора.3i

Этот метод применялся для восстановления различных оксимов до первичных аминов, но не для амфетамина или его аналогов. Выход обычно составляет >80%. При этом используется 3 экв. HCO2NH4 и 4 экв. порошка Mg на 1 экв. оксима, что позволяет осуществить полное превращение за <1 ч. Метод, при условии воспроизводимостиможет иметь умеренный производственный потенциал. Возможными недостатками являются свойства коммерческого порошка Mg (его можно приобрести у различных поставщиков) и процедура выделения (амфетамин, который является относительно летучим, должен быть дистиллирован). В целом, вероятно, стоит поэкспериментировать.

f) Общий метод восстановления оксимов с помощью металлического цинка и уксусной кислоты или амальгамы алюминия.

Хотя этот метод эффективен для некоторых активированных оксимов,3j, 3k цинк, по-видимому, дает лишь низкие выходы аминов из обычных кетоксимов, включая, вероятно, амфетамины. Алюминиевая фольга, покрытая очень тонкой пленкой амальгамы, эффективно восстанавливает активированный оксим,3l однако восстановление обычных кетоксимов (включая предшественник амфетамина), по-видимому, дает более низкие выходы, и могут образовываться побочные продукты. Кроме того, в этой процедуре используется высокотоксичный хлорид ртути (II) (HgCl2). Таким образом, существует реальный риск загрязнения и интоксикации элементарной ртутью и ее соединениями, и его следует избегать при получении любых продуктов, предназначенных для употребления.



В заключение следует отметить, что исходная реакция, приведенная на схеме ниже, является ошибочной. Правильные процедуры обсуждаются в Главе B, выше, и показаны на Схеме 4. Таким образом, первоначальная схема должна быть соответствующим образом исправлена и, возможно, изменена и расширена

Оригинальная схема:

Ссылки для главы B



1. Недавний полный синтез амфетамина (и метамфетамина):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Аналитика, 2023, 148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Статья в открытом доступе). Подробная синтетическая процедура синтеза амфетамина представлена в отдельном файле (дополнительная информация, по адресу: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Краткое описание: Эксперимент включает получение оксима с последующим восстановлением до рацемического амфетамина с использованием Na/пропанола. Выход: ~8,5 г, ~85% за две стадии). Также включены процедуры разделения рацемического амфетамина (метод винной кислоты) и синтеза метамфетамина в два этапа из амфетамина).



2. Общие методы получения оксимов (из кетонов и гидрохлорида гидроксиламина)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Условия: Na2CO3, этанол, вода)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Условия: разб. NaOH, вода, этанол)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Условия: ацетат натрия, метанол)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Общие методы восстановления оксимов до первичных аминов



Каталитическое восстановление (водород и катализатор)



3a Fred W. Hoover et al. Synthesis of 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol and its Methylated Derivatives. Журнал органической химии 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Физиологически активные вторичные амины. β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и родственные соединения. Журнал Американского химического общества 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Скачать с сайта https://sci-hub.se/ с использованием номера DOI 10.1021/ja01100a043



Восстановление с использованием металлического натрия/спиртов



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.(скачать с https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Эффективный синтез и идентификация новых пропан-1,3-диамино мостиковых антагонистов CCR5 с вариацией носителя основного центра. Европейский журнал медицинской химии, том 45, выпуск 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Скачать с сайта https://sci-hub.se/ по номеру DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Восстановление с использованием LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Открытие тетрагидрокарбазолов в качестве двойных ингибиторов pERK и pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Исследование электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) спин-меченых производных камптотецина: Другой взгляд на тройной комплекс. Журнал медицинской химии (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI (10.1021/jm101232t ).



Другие реагенты для восстановления оксимов



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Катализируемое магнием эффективное восстановление оксимов до аминов с использованием формиата аммония. Synthetic Communications: Международный журнал быстрой передачи информации по синтетической органической химии, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя номер DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Глава C.



Общая одностадийная процедура получения различных

амфетаминов путем каталитического гидрирования.

Большинство кетонов, включая фенилацетон (BMK), могут быть непосредственно превращены в соответствующие первичные амины с помощью реакции, известной как восстановительное алкилирование (т.е. восстановительное аминирование). Реакция включает первоначальное присоединение аммиака к карбонильной группе и обратимое образование нестабильного имина, который не выделяется. Затем имин восстанавливается до амина с помощью водорода в присутствии катализатора (никель Ренея, PtO2 и др.). Образование вторичного амина в значительной степени подавляется присутствием аммиака в большом избытке. Ранние методы предполагали очень высокое давление (~350 атм, ~150oC), что неудобно и очень опасно, а также требует специального оборудования.1 Более поздние модификации позволили значительно снизить давление и температуру, сделав реакцию практичной.2,3 Хотя выход, как правило, умеренный, частично из-за образования вторичных аминов в качестве побочных продуктов, реакция может быть экономичной в больших масштабах. Полученный первичный амин очищают дистилляцией при пониженном давлении.

Общая процедура проиллюстрирована на примере каталитического восстановительного алкилирования фенилацетона (BMK) аммиаком, схема 5:

Схема 5. Общая процедура синтеза амфетаминов путем каталитического восстановительного алкилирования аммиака

Обязательно наличие специального оборудования для гидрирования под низким давлением. (Многие из них легко доступны, так как используются в пищевой промышленности). Также можно сконструировать аппарат по инструкции из журнала Organic Syntheses (со значительными изменениями, используя современные детали и материалы).4 Система встряхивания, показанная на рис. 5, должна быть заменена мощной магнитной мешалкой, а сосуд для гидрирования должен быть изготовлен из немагнитной нержавеющей стали (только для некоррозионных растворов). (Обычно он изготавливается из стекла). Обратите внимание, что все операции с газообразным водородом, особенно под давлением, по своей сути очень опасны во многих отношениях (например, утечки и взрывоопасное воспламенение). Кроме того,неправильное обращение с катализатором при контакте с воздухом приведет к самовозгоранию. Кроме того, в качестве источника водорода обязательно должны использоваться коммерческие водородные баллоны высокого давления и специальные редукционные регуляторы давления водорода.

Рис. 5 Самодельный аппарат для гидрогенизации

В заключение можно сказать, что этот общий метод применим для производства амфетамина и его аналогов при условии наличия специализированного оборудования для гидрогенизации. Необходимо провести дополнительные эксперименты и модифицировать процедуру, в том числе варьировать катализатор.

Ссылки для главы C



1. Органические синтезы, сб. Том 3, стр.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Скачать с сайта https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Эллиот Р. Александер и др. Метод редуктивного алкилирования при низком давлении для превращения кетонов в первичные амины. Журнал Американского химического общества 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Физиологически активные вторичные амины. β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и родственные соединения. Журнал Американского химического общества 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Аппарат для каталитического восстановления. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Скачать с сайта https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Глава D.



Получение различных амфетаминов с помощью двухстадийной реакции Леукарта

Реакция Леукарта, также известная как реакция Леукарта-Валлаха, включает в себя две стадии - восстановление и гидролиз, как подробно описано ниже. Эта реакция была рассмотрена.1a,1b

На первом этапе карбонильные соединения (альдегиды или кетоны) восстанавливаются до соответствующих формамидов с использованием таких реагентов, как водный формиат аммония2 , сухой формиат аммония, смеси, содержащие свободную муравьиную кислоту, и/или формамид, чистый формамид и т.д. Использование формамида/воды вместо формиата аммония было оптимизировано для аминов, отличных от амфетамина3.

На втором этапе полученный формамид (который стабилен, но обычно не выделяется) подвергается кислотному гидролизу до соли амина, а свободный амин выделяется базированием смеси. Основной гидролиз формамида протекает гораздо медленнее и не дает никаких преимуществ, однако его можно использовать, если реакция проводится в стальных реакторах, не устойчивых к кислотам.

Существует множество вариантов, включая некоторые более современные модификации (например, с использованием специальных катализаторов4 , микроволнового излучения (МВ)5 и т.д.). Однако эти новые методы, хотя и полезны и эффективны, не могут быть практически применены в больших масштабах, например >50-100 г. Это связано либо со стоимостью катализатора и чувствительностью воздуха, либо с отсутствием необходимого оборудования, такого как мощные источники микроволн. (Прямое воздействие мощных, незащищенных источников МВ крайне опасно. Хотя это и не ионизирующее излучение, оно вызывает быстрый внутренний нагрев, повреждение органов и смерть).

Классическая реакция Леукарта, примененная для получения амфетамина, показана на схеме 6.

Схема 6. Получение амфетамина по реакции Леукарта.


Несмотря на то, что реакция занимает много времени, трудоемка (включает несколько операционных стадий) и требует высоких температур, она экономически выгодна и подходит для крупномасштабных производств. Кроме того, не требуется специального оборудования. Таким образом, этот метод широко используется в лабораторных условиях, в основном для получения различных аналогов амфетамина (и многих других, не связанных с ним первичных аминов), в промышленности, а также различными группами, действующими вне правового поля.


В заключение следует отметить, что этот общий метод довольно часто практикуется при производстве амфетамина и его аналогов, в основном замещенных на ароматическом кольце. Исправления/дополнения:

Во второй части оригинальной схемы реакции, приведенной ниже, допущена ошибка, поскольку перекись водорода (H2O2), насколько известно, никогда не используется в процедуре Леукарта. Вместо этого в качестве реагента используется соляная кислота, т.е. HCl/H2O. Кроме того, схема может быть дополнительно изменена на основе схемы 6 и обсуждения в главе D, выше.

Оригинальная схема:

Ссылки для главы D

1. Обзоры

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Скачать с сайта

1b. Умар, К. и др. Краткий обзор: Прогресс в синтезе аминов через реакцию Леукарта. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (открытый доступ)

Формиат аммония, полученный in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Фенилэтиламин. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Физиологически активные вторичные амины. β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и родственные соединения. Журнал Американского химического общества 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Номер DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (открытый доступ) .


Использование специального катализатора

4. Китамура и др. Каталитическое восстановительное аминирование кетонов по типу Леукарта-Валлаха. Журнал органической химии 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1021/jo0203701).



Использование микроволнового излучения

5. Лупи и др. К восстановлению реакции восстановительного аминирования Леукарта с помощью микроволновой технологии. Tetrahedron Letters, том 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Скачать с сайта https://sci-hub.se/, используя предоставленный номер DOI (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Глава E.



Разделение (+)S и (-)R энантиомеров амфетамина

В препаративных масштабах амфетамин всегда получают в виде рацемической смеси, которая оптически неактивна (состоит из равных количеств S и R энантиомера). В случае амфетамина декстро-форма, то есть (+)S-энантиомер, является значительно более сильным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС), чем (-)R-энантиомер, и имеет меньше побочных эффектов.

Поскольку амфетамин уже несколько десятилетий используется в качестве рецептурного препарата (например, препарат Adderall1), возникла необходимость в использовании более активного энантиомера, то есть (+)S-амфетамина. Поэтому были разработаны эффективные методы разделения энантиомеров. (Однако для оптимальной фармакологической активности Аддерол содержит оба энантиомера, в соотношении (+)S/ (-)R = 75:25).

В настоящее время основное практическое крупномасштабное разделение энантиомеров амфетамина заключается в дробной кристаллизации солей, полученных из встречающихся в природе оптически активных кислот. (Аналогичным образом получают и многочисленные другие оптически активные амины, не связанные с амфетамином). Обычно такими кислотами являются L-(+) винная кислота и ее производные, а также L-(-) яблочная кислота. В общем случае, однако, можно выделить только один, чистый энантиомер амина, в то время как противоположный энантиомер получается при использовании противоположного энантиомера кислоты, например, D-(-) винной кислоты. Поскольку эти кислоты не встречаются в природе, их необходимо энантиосепарировать, а значит, они гораздо дороже. (В последние годы многие ферментативные энантиосепарации стали промышленно жизнеспособными, но они требуют тщательного выбора штаммов ферментов, условий реакции и т.д. и часто не подходят для простых разделений. Тем не менее, известно много простых примеров, например, описанный в Vogel2).

В случае амфетамина для получения желаемого (+)S-амфетамина (т.е. декстроамфетамина) требуется L-(+) винная кислота, и разделение относительно простое, как описано ниже. Следует отметить, что в целом выходы невелики и находятся в диапазоне ~50-60%, в результате чего общий выход составляет всего ~25% (если отбросить противоположный энантиомер). Если в случае метамфетамина разделение должно проводиться обязательно, поскольку левометамфетамин практически неактивен, то в случае амфетамина энантиосепарация не всегда обязательна, в зависимости от конкретного соединения и предполагаемого использования (как отмечалось выше, Adderall представляет собой смесь S/R в соотношении 75/25).

Разделение декстрамфетамина было достигнуто несколько десятилетий назад (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 - SK&F).3 Подобный метод разделения, путем дробной кристаллизации диастереоизомерных солей, был опубликован в одной из последних научных работ4 и представлен на схеме 7, ниже.

Следует также отметить, что мониторинг энатиосепарации не является простой процедурой, хотя он практиковался с использованием ручных поляриметров, начиная с XIX века. (Используя поляриметры, энантиочистоту известного соединения можно рассчитать по простому уравнению, которое здесь не приводится. При этом другие оптически активные соединения не должны присутствовать). В последние годы широко используются другие методы, в частности ВЭЖХ с хиральными колонками, которые позволяют учитывать присутствие других оптически активных соединений. Однако такое оборудование достаточно дорого.

Посмотреть вложение G09DPhZORt.png

Схема 7. Процедура разделения рацемического амфетамина на чистые (+)S и (-)R энантиомеры.

Ссылки для главы E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Стр: 812.

3. Как правило, цельные тексты патентов можно бесплатно и анонимно скачать с сайтов различных национальных патентных ведомств. Особенно богато немецкое патентное ведомство, предоставляющее миллионы патентов из стран мира. Если известен номер патента и код страны (например, US2276508), то поиск по базе данных патентов очень прост, как и скачивание полного текста в формате pdf. (Также доступны более сложные варианты поиска). Соответствующий адрес для поиска:

DEPATISnet | Базовый поиск

DEPATISnet предоставляется Немецким патентным ведомством и ведомством по товарным знакам (DPMA) и позволяет осуществлять поиск в режиме онлайн по патентным документам со всего мира, находящимся в базе данных патентно-информационных систем DEPATIS.

depatisnet.dpma.de

4Кристина Добшикова и др. Конформационный анализ амфетамина и метамфетамина: комплексный подход с помощью колебательной и хироптической спектроскопии. Аналитика, 2023, 148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Статья в открытом доступе).

Подробная синтетическая процедура синтеза амфетамина и разрешения энантиомеров представлена в отдельном файле, дополнительная информация, по адресу: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Ссылка также приведена в главе B).

Заметки о фармакологической активности амфетамина и его синтетических производных, а также некоторых эндогенных физиологически активных аминов, включая различные нейротрансмиттеры

Всестороннее изложение фармакологии амфетамина можно найти в ссылке. 1. Она также включает в себя фармакологическое сравнение амфетамина, эндогенных катеколаминов, различных аналогов, а также 2-фенилэтил-амина (которые все очень разные).

Ссылки для заметок

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Скачать с сайта: https://libgen.is/ (и других доменов, если таковые имеются) и зеркальных ссылок (некоторые могут не работать). Поиск на сайте по ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Thirty-eighth Edition. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Опубликовано издательством Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Скачайте с сайта: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ и другие домены, если они есть) и зеркальных ссылок (некоторые могут не работать). Поиск на сайте по ISBN 978-0-85711-139-5 или "Martindale: Полный справочник лекарств".