Amfetamín

[HEISENBERG]

Všeobecné informácie

Amfetamín (známy aj ako alfa-metylfenetylamín, amfetamín a speed) je klasická stimulačná látka zo skupiny fenetylamínov. Je to materská zlúčenina substituovaných amfetamínov, rôznorodej skupiny, do ktorej patria metamfetamín, MDMA, katinón a bupropión. Mechanizmus účinku zahŕňa podporu uvoľňovania neurotransmiterov dopamínu a noradrenalínu.

Amfetamín, látka objavená pred viac ako 100 rokmi, je jednou z najviac obmedzovaných kontrolovaných drog. Predtým sa používal na veľké množstvo rôznych stavov, čo sa zmenilo až do tejto chvíle, keď je jeho používanie veľmi obmedzené. Amfetamín s chemickým vzorcom alfa-metylfenetylamín bol objavený v roku 1910 a prvýkrát syntetizovaný v roku 1927. Po tom, ako sa preukázalo, že znižuje anestéziu vyvolanú liekmi a vyvoláva vzrušenie a nespavosť, bola amfetamínová racemická zmes registrovaná firmou Smith, Kline a French v roku 1935. Štruktúra amfetamínu predstavuje jedno chirálne centrum a existuje vo forme dextro- a levo-izomérov. Prvý produkt spoločnosti Smith, Kline and French schválil FDA v roku 1976.

V 30. rokoch 20. storočia sa predával bez lekárskeho predpisu pod názvom "benzedrín" ako dekongestívum. Začal sa široko používať na liečbu rôznych ochorení, ako je alkoholová kocovina, narkolepsia, depresia a obezita. Počas druhej svetovej vojny sa amfetamín používal na podporu bdelosti u vojakov. Toto používanie vyústilo do veľkej nadprodukcie amfetamínu a všetky prebytky po skončení vojny skončili na čiernom trhu, čím sa začalo jeho zneužívanie. Kvôli problémom so závislosťou a zneužívaním bol nakoniec zaradený na zoznam kontrolovaných látok v rámci "Dohovoru o psychotropných látkach" Organizácie Spojených národov z roku 1971.

Amfetamín je v súčasnosti predovšetkým liekom na predpis, ktorý sa používa na liečbu poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), narkolepsie a obezity. Okrem toho zaznamenáva široké nelegálne používanie ako prostriedok zvyšujúci výkonnosť a rekreačná látka.

Fyzikálne vlastnosti

• Vzorec C9H13N
• Molárna hmotnosť 135,210 g/mol
• Hustota 0,936 g/cm3 pri 25 °C
• Bod topenia 11,3 °C (52,3 °F)
• Bod varu 200 - 203 °C (397 °F) pri 760 mmHg

Chemické vlastnosti

Voľná báza amfetamínu je bezfarebná prchavá olejovitá kvapalina s charakteristickým "rybím" zápachom a štipľavou, pálivou chuťou, zle rozpustná vo vode, ľahko rozpustná v organických rozpúšťadlách, teplota varu 200 - 203 °C.

Amfetamín je metylový homológ neurotransmitera cicavcov fenetylamínu s chemickým vzorcom C9H13N. Atóm uhlíka priliehajúci k primárnemu amínu je stereogénnym centrom a amfetamín sa skladá z racemickej zmesi 1:1 dvoch enantiomérov. Túto racemickú zmes možno rozdeliť na jej optické izoméry: levoamfetamín a dextroamfetamín (l- a d-izoméry). Medzi často pripravované pevné soli amfetamínu patria hydrochlorid, fosforečnan, sulfát amfetamínu. Dextroamfetamín sulfát je najbežnejšia enantiočistá soľ. Amfetamín je tiež materskou zlúčeninou svojej vlastnej štrukturálnej triedy, ktorá zahŕňa množstvo psychoaktívnych derivátov.

Spôsoby syntézy

Existuje zoznam najpopulárnejších spôsobov syntézy amfetamínu. Všetky majú svoje výhody a nevýhody. Najobľúbenejšou neselektívnou syntézou je redukcia P2NP, ktorú možno uskutočniť pomocou amalgámu hliníka(Al). Tiež je možná redukcia pomocou NaBH4, LAH alebo plynného vodíka s katalyzátorom (PtO2 alebo Pd/C) a pretlakom. P2NP možno syntetizovať jednoduchou kondenzáciou nitroetánu s benzaldehydom.

Jednou z najbežnejších metód tajnej výroby amfetamínu je Leuckartova reakcia, ktorá spočíva v kondenzácii fenylacetónu (fenyl-2-propanónu, P2P) s formamidom alebo mravčanom amónnym v prítomnosti kyseliny mravčej a následnej kyslej hydrolýze vzniknutého N-formylamfetamínu.

Mfetamín sa môže pripraviť aj reduktívnou amináciou fenylacetónu (P2P ) v prítomnosti kovového katalyzátora. Reakcia prebieha za vzniku medziproduktu imínu. Príklady reakcie sú: Heterogénna katalytická redukcia fenylacetónu amoniakom. Katalyzátorom môže byť paládium na uhlíku, oxid platiny alebo Raneyho nikel. Obnovenie pomocou amalgámov hliníka, zinku alebo horčíka.

V prípade potreby možno stereoizoméry amfetamínu dextroamfetamín a levoamfetamín oddeliť pomocou kyseliny vínnej. Okrem toho bola publikovaná metóda stereoselektívnej syntézy dextroamfetamínu, ktorá spočíva v reduktívnej aminacii fenylacetónu s S-α-metylbenzylamínom. Získaný imín sa redukuje pomocou Pd/C alebo Raneyho niklu a rekryštalizuje sa ako hydrochlorid. N-benzylová skupina sa potom hydrogenolyzuje v prítomnosti paládia na drevenom uhlí za vzniku dextroamfetamínu vysokej optickej čistoty.

Analýza a čistenie

Pri každom spôsobe syntézy amfetamínu sa používajú toxické a nebezpečné látky. Existujú dve metódy čistenia amfetamínu "pranie produktu " a pokročilejšia metóda "extrakcia kyselinou a zásadou".

Premývanie lieku je nevyhnutnou a záverečnou časťou takmer každej syntézy. Niekedy sa opakuje niekoľkokrát. Metóda je dostupná každému, nevyžaduje si zručnosti, môže výrazne zlepšiť kvalitu produktu a prezentáciu. Metóda je ideálna pre malé množstvá. Premývanie je indikované v prípade zvyškov P2NP, zásad, kyselín a pod. Premývaním sa neodstránia kontaminanty (paracetamol, kofeín atď.) a soli ortuti.

Najdostupnejšie, a teda jednoduchšie, je premývanie amfetamínu izopropylalkoholom (IPA). Ťažšie použiteľný je bezvodý acetón. IPA neobsahuje vodu, a preto nerozpúšťa amfetamínovú soľ. Kľúčom k úspechu procesu je neprítomnosť vody. Je potrebná na to, aby sa amfetamín nerozpúšťal so znečisťujúcimi látkami, pretože sa vyhodí.

Acidobázická extrakcia (ABE) ako metóda čistenia umožňuje získať vysokokvalitnú drogu. Metóda je dobrá z dôvodu použitia dostupných činidiel, nástrojov a prístrojov.

Amfetamín sa neprijateľne často kráti kofeínom, škrobom, nootropikami, ako sú cinnarizín a piracetam, a-PVP, metamfetamínom a inými stimulantmi a farmaceutickými látkami. Existuje niekoľko metód na kontrolu amfetamínu. Najobľúbenejším a najjednoduchším spôsobom je testovanie drogových reagencií. O ďalších metódach si môžete prečítať v protokole o hodnotení amfetamínu.

Sú tu obrázky rôznych vzoriek amfetamínu po testoch pomocou reagencií

Účinky a dávkovanie

Subjektívne účinky zahŕňajú stimuláciu, zvýšenie sústredenia, zvýšenie motivácie, zvýšenie libida, potlačenie chuti do jedla a eufóriu. Zvyčajne sa užíva perorálne, ale môže sa aj inhalovať, injekčne alebo rektálne podávať. Nižšie dávky majú tendenciu zvyšovať sústredenie a produktivitu, zatiaľ čo vyššie dávky majú tendenciu zvyšovať spoločenskosť, sexuálnu túžbu a eufóriu.

Amfetamín má vysoký potenciál zneužívania. Chronické užívanie (t. j. vysoké dávky, opakované podávanie) sa spája s nutkavým redávkovaním, stupňujúcou sa toleranciou a psychickou závislosťou. Okrem toho sa zneužívanie spája s viacerými zdravotnými ťažkosťami, najmä s kardiovaskulárnymi problémami, ako je vysoký krvný tlak a zvýšené riziko mozgovej príhody. V prípade užívania tejto látky sa dôrazne odporúča používať postupy na znižovanie škôd.

[SPOILER=Fyzické účinky]

Stimulácia - uvádza sa, že amfetamín je veľmi energický a stimulujúci. Môže povzbudzovať k fyzickým aktivitám, ako je tanec, spoločenské aktivity, beh alebo upratovanie. Osobitný štýl stimulácie, ktorý amfetamín vyvoláva, možno opísať ako vynútený. To znamená, že pri vyšších dávkach je ťažké alebo nemožné udržať sa v pokoji. Objavuje sa stláčanie čeľustí, mimovoľné chvenie tela a vibrácie, čo má za následok extrémne chvenie celého tela, nestabilitu rúk a celkovú stratu jemnej motorickej kontroly. Počas kompenzácie zážitku to vystrieda mierna únava a celkové vyčerpanie.

• Spontánne telesné pocity - "telesné opojenie" amfetamínom možno opísať ako mierne euforické mravčenie, ktoré zahŕňa celé telo. Tento pocit si zachováva stálu prítomnosť, ktorá s nástupom účinku neustále stúpa a po dosiahnutí vrcholu dosiahne svoju hranicu.

• Fyzická eufória

• Abnormálny srdcový tep

• Zvýšená srdcová frekvencia

• Zvýšený krvný tlak - približne o 30 mmHg systolický a 20 mmHg diastolický, od naivných užívateľov užívajúcich 40 mg d-AMP.

• Potlačenie chuti do jedla

• Bronchodilatácia

• Dehydratácia

• Suchosť v ústach

• Časté močenie

• Ťažkosti s močením

• Zvýšená telesná teplota

• Zvýšené potenie

• Mánia - Amfetamín môže vyvolať mániu u geneticky predisponovaných jedincov, ako sú napríklad osoby so spektrom bipolárnej poruchy alebo schizofrénie. Zdá sa, že riziko zvyšujú vyššie dávky a nedostatok spánku.

• Nevoľnosť - Túto nevoľnosť možno zmierniť jedlom pred podaním dávky a počas celej skúsenosti.

• Rozšírenie zreničiek - Tento účinok sa vyskytuje len pri bežných až vysokých dávkach a je výraznejší pri schádzaní.

• Reflexná synkopa

• Zvýšenie výdrže

• Škrípanie zubami - Pri vyšších dávkach sa môže vyskytnúť škrípanie zubami. Je však menej intenzívne ako pri MDMA.

• Dočasná erektilná dysfunkcia

• Vazokonstrikcia - Užívanie amfetamínu spôsobuje zúženie ciev, čo má za následok, že do niektorých častí tela sa nedostane dostatok krvi. To môže spôsobiť pocity mravčenia alebo bolesti, pocit chladu, necitlivosť, bledosť alebo zmeny farby pokožky najmä v prstoch na rukách a nohách.

[/SPOILER]

[SPOILER=Vizuálny efekt]

• Vizuálne účinky amfetamínu sú nekonzistentné a vyskytujú sa len mierne badateľné pri vyšších dávkach. Sú do istej miery porovnateľné s delirantnými vizuálnymi účinkami a vyskytujú sa ľahšie v tmavších oblastiach.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distribúcie]

• Driftovanie - Tento účinok je zvyčajne jemný a sotva badateľný a vyskytuje sa len pri vyšších dávkach alebo v kombinácii s marihuanou. Bežne pozostáva z driftovania na úrovni 1-2.

• Zmena jasu - Amfetamín môže spôsobiť, že sa priestory budú zdať svetlejšie v dôsledku jeho účinkov na rozšírenie zreníc.
• Sledovanie - Tento účinok je pri nízkych dávkach nepostrehnuteľný. Najvýraznejší je pri väčších dávkach a najmä vtedy, keď sa niekto stane nevyspatým, čo na druhej strane môžu ľahko vyvolať iné účinky tejto látky. Premeny - Tento účinok sa vyskytuje veľmi zriedkavo a zvyčajne len vtedy, keď užívateľ užil vysoké dávky, klesá alebo bol nezvyčajne dlho v bdelom stave. Keď sa vyskytnú, sú zvyčajne veľmi mierne.

[/SPOILER]

[SPOILER=Halucinačné stavy]

• Premeny - Tento účinok sa vyskytuje veľmi zriedkavo a zvyčajne len vtedy, keď používateľ užil vysoké dávky, upadá do bezvedomia alebo bol nezvyčajne dlho v bdelom stave. Keď sa vyskytnú, sú zvyčajne veľmi mierne.

• Geometria - Tento účinok hlásia niektorí užívatelia amfetamínu a príbuzných látok, zvyčajne pri vyšších dávkach, keď sa človek pokúša zaspať. Vo svojich variantoch ho možno opísať ako zjednodušený, algoritmický, syntetický, tlmený, viacfarebný, lesklý, s ostrými hranami, zväčšený, hladký, uhlový, pohlcujúci a progresívny. Zvyčajne sa vyskytuje na úrovni 3, avšak v kombinácii s látkami, ako je marihuana alebo DXM, môže prejsť na úroveň 4 a 5.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitívne účinky]

• Zlepšenie analýzy
• Kognitívna eufória
• Kompulzívne opätovné dávkovanie
• Ego inflácia
• Potlačenie emócií - Tento účinok je zvyčajne najintenzívnejší pri ľahkých a bežných dávkach a je častejšie hlásený z lekárskeho ako rekreačného užívania.
• Zvýšenie sústredenia - Tento účinok je najúčinnejší pri nízkych až stredných dávkach, pretože akékoľvek vyššie dávky zvyčajne zhoršujú koncentráciu.
• Zvýšené libido - Hoci užívanie amfetamínu môže vyvolať pocity sexuálneho posilnenia, zúženie ciev môže sťažiť dosiahnutie alebo udržanie erekcie.
• Zvýšené vnímanie hudby
• Podráždenosť - Je pravdepodobnejšie, že sa vyskytne pri vyšších dávkach.
• Zlepšenie pamäte
• Zvýšenie motivácie
• Psychóza - Tento účinok sa vyskytuje buď len u predisponovaných jedincov, alebo po chronickom, vysokofrekvenčnom užívaní, alebo v dôsledku nedostatku spánku.
• Potlačenie sugestibility
• Zrýchlenie myslenia
• Organizácia myslenia
• Skreslenie času - možno ho opísať ako zážitok zrýchlenia času a jeho oveľa rýchlejšieho plynutia, než je bežné za triezva.
• Bdelosť

[/SPOILER]

[SPOILER=Potomné účinky]

Účinky, ktoré sa vyskytujú počas posunu zážitku so stimulantom, sú vo všeobecnosti negatívne a nepríjemné v porovnaní s účinkami, ktoré sa vyskytli počas jeho vrcholu. Tento stav sa často označuje ako "comedown" a dochádza k nemu v dôsledku vyčerpania neurotransmiterov. K jeho účinkom bežne patrí:

• Úzkosť - Úzkosť môže u niektorých užívateľov počas comedownu dosiahnuť závažné úrovne.
• Potlačenie chuti do jedla
• Kognitívna únava
• Depresia
• Zvýšená srdcová frekvencia - Zatiaľ čo koncentrácia amfetamínu v krvi a väčšina subjektívnych účinkov sú najvyššie približne 3 hodiny po podaní, srdcová frekvencia dosahuje vrchol oveľa neskôr, a to 10 hodín po podaní.
• Podráždenosť
• Potlačenie motivácie
• Nepokojné nohy
• Spánková paralýza - Niektorí užívatelia zaznamenali po užití amfetamínu spánkovú paralýzu.
• Potlačenie snov
• Spomalenie myslenia
• Bdelosť - Nespavosť po opakovanej sérii dávok amfetamínu môže u niektorých užívateľov trvať dlhšie ako jeden deň.
• Potlačenie motivácie - Zážitky sa môžu pohybovať od miernej demotivácie až po extrémne stavy nezáujmu. Tento účinok je výraznejší pri bežných a vysokých dávkach.

[/SPOILER]

Farmakológia

Amfetamín uplatňuje svoje behaviorálne účinky zvýšením signálnej aktivity neurotransmiterov noradrenalínu a dopamínu v dráhach odmeňovania a výkonných funkcií mozgu. Posilňujúce a motivačné účinky amfetamínu sú spôsobené najmä zvýšenou dopaminergnou aktivitou v mezolimbickej dráhe.

Euforizujúce a lokomotoricky stimulujúce účinky amfetamínu závisia od rozsahu a rýchlosti, akou zvyšuje synaptické koncentrácie dopamínu a noradrenalínu v striate.

Je silným úplným agonistom receptora 1 spojeného so stopovými amínmi (TAAR1) a interaguje s vezikulárnym monoamínovým transportérom 2 (VMAT2). Kombinované pôsobenie na TAAR1 a VMAT2 vedie k zvýšeniu koncentrácie dopamínu a noradrenalínu v synapsách, čo stimuluje aktivitu neurónov.

Dextroamfetamín je silnejší agonista TAAR1 ako levoamfetamín. V dôsledku toho dextroamfetamín spôsobuje väčšiu stimuláciu CNS ako levoamfetamín, približne tri až štyrikrát väčšiu, ale levoamfetamín má o niečo silnejšie kardiovaskulárne a periférne účinky.

Presná biologická dostupnosť amfetamínu nie je známa, ale predpokladá sa, že pri ústnom podaní je viac ako 75 % a pri injekčnom alebo intranazálnom podaní je vyššia. Jeho absorpcia a vylučovanie môžu byť závislé od pH. Keďže ide o slabú zásadu, preto čím je prostredie zásaditejšie, tým viac drogy sa nachádza v lipidovo rozpustnej forme a absorpcia cez bunkové membrány bohaté na lipidy je veľmi priaznivá. Maximálna odpoveď amfetamínu nastáva 1 - 3 hodiny po perorálnom podaní a približne 15 minút po injekčnom podaní. Úplná absorpcia amfetamínu sa zvyčajne uskutoční po 4 - 6 hodinách. Základná forma sa ľahšie absorbuje v čreve a horšie sa odstraňuje obličkami, čo potenciálne predlžuje jeho polčas. Odstraňuje sa vylučovaním obličkami a malé množstvo sa odstraňuje pečeňovými enzýmami.

Údaje o nelegálnom trhu

Celosvetová ponuka stimulancií amfetamínového typu (ATS)

V roku 2020 bolo zaistené rekordné množstvo viac ako 525 ton ATS, čo predstavuje 15 % nárast oproti roku 1 a pokračovanie stúpajúceho trendu pozorovaného v období rokov 2010 - 2020. Množstvo zaisteného metamfetamínu vzrástlo za toto 10-ročné obdobie päťnásobne, množstvo zaisteného amfetamínu sa takmer zoštvornásobiloamnožstvo zaistenej "extázy" sa viac ako strojnásobilo.

Užívanie amfetamínov naďalej rástlo, ale v roku 2020 sa objavili náznaky poklesu dopytu po liečbe. Predovšetkým na základe vlastných odpovedí v rámci prieskumov všeobecnej populácie sa odhaduje, že v minulom roku užilo amfetamíny celkovo 34 miliónov ľudí vo veku 15 - 64 rokov, čo predstavuje 0,7 % celosvetovej populácie, a 20 miliónov (0,4 %) ľudí (0,4 %) užilo látky typu "extáza". Niektorí z týchto užívateľov užili oba typy látok. Dva najčastejšie používané amfetamíny sú amfetamín a metamfetamín.

Celosvetový odhad užívania amfetamínov bol v roku 2010 podobný, a to 33 miliónov užívateľov v minulom roku, čo predstavuje 0,7 % populácie vo veku 15 - 64 rokov. Tieto odhady však treba interpretovať opatrne vzhľadom na nedostatok údajov z hlavných spotrebiteľských krajín v Ázii, kde iné ukazovatele trhu, ako sú záchyty a ceny, naznačujú expanziu v poslednom desaťročí. Kvalitatívne informácie založené na vnímaní trendov, ktoré UNODC nahlásili národní experti, poukazujú na pokračujúci nárast užívania amfetamínov, ako aj počtu osôb liečených na amfetamíny za posledné desaťročie. Údaje za rok 2020 však ukazujú, že tento rastúci trend sa zastavil a že počet ľudí liečených na amfetamíny sa mohol znížiť, čo je v súlade s celkovým poklesom liečby v dôsledku pandémie COVID-19. e Trendy odvodené z takýchto kvalitatívnych informácií sú v súlade s dostupnými ukazovateľmi ponuky, ako sú ceny a záchyty, ktoré naznačujú pokračujúcu globálnu expanziu trhu s amfetamínmi. Kvalitatívne informácie tohto typu trpia metodologickými obmedzeniami, ale ich výhodou je, že zohľadňujú štúdie malého rozsahu a pozorovania expertov týkajúce sa krajín, v ktorých sa prieskumy užívania drog nerealizujú pravidelne. Kvalitatívne informácie o trendoch v užívaní "extázy" vykazovali krajiny v rámci rôznych kategórií pred zavedením nového nástroja na zber údajov zo strany UNODC (aktualizovaný dotazník pre výročné správy, ktorý sa začal používať v roku 2020), preto sú kvalitatívne správy o trendoch v užívaní "extázy" obmedzené na obdobie rokov 2019 - 2020. Tieto správy naznačujú mierny nárast na celom svete. Štúdie z krajín, v ktorých sa "extáza" používa v rekreačnom prostredí, zároveň naznačujú, že užívanie "extázy" v týchto krajinách počas pandémie kleslo viac ako užívanie akejkoľvek inej drogy. Analýza odpadových vôd, hoci je geograficky obmedzená na Európu, Severnú Ameriku a niektoré časti Ázie a Oceánie, tiež naznačuje, že užívanie "extázy" kleslo v rokoch 2019 až 2020 viac ako užívanie amfetamínov. Vo väčšine analyzovaných lokalít sa zistila zvýšená miera konzumácie MDMA, zatiaľ čo v miernej väčšine týchto lokalít sa zistilo zvýšené užívanie amfetamínov a znížené užívanie metamfetamínov. Prvé údaje z analýzy odpadových vôd z roku 2021 naznačujú celkový nárast spotreby amfetamínu vo väčšine lokalít monitorovaných skupinou Sewage Analysis CORe, z ktorých väčšina sa nachádza v Európe, v rokoch 2020 až 2021; nárast a pokles spotreby metamfetamínu v približne rovnakom počte lokalít; a kontinuálny pokles spotreby MDMA vo veľkej väčšine lokalít.

 

[Doktor Faust]

Amfetamín

NÁVRH

Pripomienky, doplnenia a navrhované opravy týkajúce sa syntetických postupov pri amfetamíne a súvisiacich záležitostí

Tento dokument je návrhom a predstavuje prehľad všeobecných syntetických postupov na prípravu amfetamínu a jeho analógov, najmä vo veľkom meradle.

Dokument je pripravený ako doplnok a oprava aktuálneho článku o amfetamíne, hlavne časti o syntetických postupoch. Sú v ňom zahrnuté rôzne pripomienky, doplnenia a navrhované opravy.

Rôzne znázornenia enantiomérov amfetamínu

Obr. 1 Základné znázornenie dvoch enantiomérov, (+) S a (-) R


Zobraziť prílohu FOknWcvPsy.jpg

Obr. 2. Obrázok amfetamínu (+) S, len geometria (png, priehľadné pozadie, 600 dpi)

Obr. 3. Obrázok (+) S amfetamínu, len geometria (png, priehľadné pozadie, ~500 dpi, iné vykreslenie)

Obr. 4. Obrázok amfetamínu (+) S, geometria a približný objem, polopriehľadný

Úvod

Hoci existuje množstvo metód na syntézu amfetamínu a jeho analógov v malom laboratórnom meradle (spravidla < 1 g), len niekoľko postupov je vhodných pre viacgramové a kilogramové množstvá. Na tento účel je potrebné zvážiť mnoho faktorov vrátane nákladovej efektívnosti, dostupnosti zariadení a chemikálií, potenciálnych nebezpečenstiev (napr. riziko výbuchu, nebezpečenstvo požiaru, škodlivé vedľajšie produkty, potrebné opatrenia na ochranu osôb), počtu a zložitosti reakčných krokov, veľkosti dávok, celkového času potrebného na výrobu požadovaných množstiev a ďalších.

Zariadenia, ktoré sa tu berú do úvahy, zahŕňajú rôzne reaktorové banky s objemom do 20 l, nízkotlakové oceľové hydrogenačné nádoby s podobným objemom, veľkoobjemové mechanické a magnetické miešadlá, vhodné vykurovacie systémy, štandardné laboratórne sklo a plastový riad atď. Výrobné zariadenia priemyselného rozsahu (najmä kovové reaktorové nádoby) sa nebrali do úvahy.

Chemické prekurzory potrebné na syntézy sú obmedzené na fenylacetón (BMK) alebo jeho substituované analógy, ako aj benzaldehyd a jeho deriváty. Hĺbkové, viacstupňové syntézy požadovaných prekurzorov by sa mohli opísať v samostatnom dokumente.

Starostlivé preskúmanie publikovanej vedeckej literatúry (články, patenty, správy atď.), ako aj rozsiahle skúsenosti z prvej ruky v podstate redukujú dostupnú metodiku na štyri všeobecné postupy, ako je uvedené v schéme 1. (Okrem priamej reduktívnej alkylácie BMK postupy zodpovedajú reakciám stručne uvedeným v tomto článku o amfetamíne).

Dokument pozostáva z piatich krátkych kapitol. Štyri z nich zodpovedajú reakčným postupom označeným ako A, B, C a D v schéme 1, zatiaľ čo kapitola E predstavuje postup na oddelenie dvoch enantiomérov amfetamínu: (+)S a (-)R.

Za každou kapitolou sú uvedené príslušné odkazy, najmä na konkrétne príklady. Každý odkaz si možno bezplatne a anonymne stiahnuť z uvedených priamych odkazov na stiahnutie.

Schéma 1. Všeobecné praktické metódy, A-D, na syntézu amfetamínu a niektorých jeho analógov

Odkazy na úvod

(Všeobecné odkazy na organickú chémiu, syntézu a farmakológiu)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. vyd. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc, Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Stiahnite si z Library Genesis, https://libgen.is/ (a iných domén, ak existujú) a zrkadlových odkazov v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadajte na stránke pomocou ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Na stiahnutie z: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (verzia: pdf s textom) alebo:

https://libgen.is/ (a iné domény Library Genesis, ak existujú) a zrkadlové odkazy v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadávanie pomocou ISBN 0-582-46236-3

3. Komplexná referenčná práca o organickej syntéze - druhé vydanie - 2014. Hlavný redaktor: Mgr: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Stiahnite si z https://libgen.is/ (a ďalších domén Library Genesis, ak existujú) a zrkadlových odkazov v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadávajte na stránke pomocou ISBN 978-0-08-097743-0

4. Komplexné referenčné dielo o organickej syntéze - 1991 Editori: Editors-in-Chief: Barry M. Trost a Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Na stiahnutie z : https://libgen.is/ (a prípadné ďalšie domény) a zrkadlové odkazy v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadávanie na stránke pomocou textu "Komplexná organická syntéza Trost", verzia pdf, každý zväzok je samostatný súbor.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Gymnázium a liečebné postupy v medicíne, s. 1: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Na stiahnutie z: https://libgen.is/ (a prípadné ďalšie domény) a zrkadlové odkazy v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadávajte na stránke pomocou ISBN 978-1-26-425808-6

Kapitola A.



Všeobecný dvojstupňový postup prípravy

rôznych amfetamínov redukciou aryl-nitroalkénov

Aryl-nitroalkény sa ľahko pripravujú kondenzáciou aromatických aldehydov s alifatickými nitroalkánmi (nitrometán, nitroetán atď.). Kondenzácia je dvojstupňový proces, ktorý zahŕňa nitroaldolovú reakciu (Henryho reakciu)1 , po ktorej nasleduje spontánna dehydratácia. Následne celková redukcia aryl-nitroalkénov (nitroskupiny aj dvojitej väzby) poskytuje zodpovedajúci primárny amín, ako je amfetamín, ako je znázornené na schéme 2.

Schéma 2. Celkový postup syntézy amfetamínov prostredníctvom aryl-nitroalkénov

Prvý krok, aldolová kondenzácia/dehydratácia, sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora, najmä miernych zásad, ako je butyl amín v toluéne, octan amónny v kyseline octovej alebo čistý, pevný octan amónny. (Použitie anilínu, C6H5NH2, ako katalyzátora, uvedeného v pôvodnej schéme, nebolo v literatúre identifikované, mohlo by to byť možné, hoci tvorí stabilné imíny s aromatickými aldehydmi, známymi ako Shiffove zásady). Postup je uvedený v troch odkazoch.2

Redukcia získaných nitroalkénov s použitím rôznych činidiel je podrobne opísaná ďalej.

Je pozoruhodné, že čiastočnou redukciou nitroalkénov pomocou kovového železa a kyseliny chlorovodíkovej vznikajú zodpovedajúce ketóny (napr. fenylacetón a jeho analógy), a nie amfetamíny, príklad v schéme 3. 3,4

Schéma 3 Čiastočná redukcia aryl-nitroalkénov na aryl-acetóny a príbuzné ketóny

Druhým redukčným krokom vzniká nasýtený amín (napr. amfetamín). Prevažná väčšina týchto redukcií sa uskutočnila pomocou hydridu lítia a hliníka (LiAlH4, LAH) v éteri alebo tetrahydrofuráne (THF), ako je uvedené vo vybraných odkazoch.5a-5d

Len niekoľko príkladov zahŕňalo katalytickú hydrogenáciu (napr. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol)5e.

Veľmi nedávno bola publikovaná nová metóda, pri ktorej sa ako redukčné činidlo používa NaBH4/CuCl2. Metóda sa zdá byť jednoduchá, lacná a praktická, avšak článok nebol recenzovaný a zdá sa, že výsledky neboli doteraz nezávisle overené.5f

Záverom možno konštatovať, že tvorba a redukcia aryl-nitroalkénu predstavuje účinnú a spoľahlivú dvojkrokovú metódu na prípravu rôznych amfetamínov vrátane samotného amfetamínu. Vyžaduje si použitie LiAlH4 (LAH) ako redukčného činidla a rôznych éterov ako rozpúšťadla (najmä dietyléteru alebo tetrahydrofuránu, THF). Hlavnými nevýhodami tohto postupu, najmä vo veľkom meradle, je potreba prísne bezvodých rozpúšťadiel, vylúčenie vlhkosti počas redukcie, ako aj riziko výbuchu. K výbuchu môže dôjsť, ak sa LAH dostane do kontaktu s vodou, alkoholmi alebo kyselinami, buď počas spracovania, alebo náhodne. Étery sú tiež vysoko horľavé a ich výpary sa môžu ľahko explozívne vznietiť. (Elektrostatické iskry sa bežne vyskytujú v laboratóriách, výrobných zariadeniach a domácnostiach a nesúvisia s iskrami, ktoré produkujú elektrické spotrebiče ). Okrem toho, ak nie sú správne stabilizované a sú v kontakte so vzduchom, étery ľahko vytvárajú peroxidy, ktoré sú vysoko a spontánne výbušné, bez akéhokoľvek zdroja tepla. Výbuchy môžu byť ničivé (a potenciálne smrteľné), ako sme sa presvedčili na vlastnej koži.

Na záver možno pôvodnú schému uvedenú nižšie, ako aj hlavný text upraviť podľa schémy 2 a vyššie uvedenej diskusie.

Odkazy ku kapitole A



1. Prehľady Henryho reakcie (nitroaldolovej reakcie):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, strany 321-340, editor(i): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/ pomocou uvedeného čísla DOI (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Priamy odkaz na stránku vydavateľa: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henryho (nitroaldolová) reakcia. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Na stiahnutie zo stránky https://sci-hub.se/: pomocou uvedeného čísla DOI (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Tri príklady príprav nitroalkánov (kondenzácia aromatického aldehydu a nitroalkánu).

2a Organické syntézy, Zb. zv. 4, s. 573 (1963); zv. 35, s. 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalyzátor: butyl amín; rozpúšťadlo: toluén; rfl., ~5 h, výťažok: >~80-90 %). Na stiahnutie priamo z adresy: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalyzátor: octan amónny; bez rozpúšťadla; 2 h ~100oC, výťažky: >~80-90 %). Na stiahnutie priamo z adresy: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (článok s otvoreným prístupom).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes (Syntéza w-nitrostyrénov). The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Podmienky: Katalyzátor: octan amónny; rozpúšťadlo: kyselina octová; 2 hod. ~120oC, izolovaný výťažok: >~55 %) .

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/Jo01129a001).



3. Organické syntézy, Zb. Vol. 4, s. 573(1963). o-Metoxyfenylacetón. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Na stiahnutie priamo z adresy: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktívne sekundárne amíny. β-(o-metoxyfenyl)-izopropyl-N-metylamín a príbuzné zlúčeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite poskytnuté číslo DOI (10.1021/ja01100a043)



5. Príklady úplnej redukcie nitroalkénov



Štyri príklady redukcie nitroalkánu na nasýtený primárny amín s použitím LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho a i. Analógy a-metylfenetylamínu (amfetamínu). I. Syntéza a farmakologická aktivita niektorých metoxy a/alebo metylových analógov. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biologické aktivity, CoMFA analýza a modelovanie aktívneho miesta. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Na stiahnutie zo stránky https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Syntéza a farmakologické skúmanie 1-(3-metoxy-4-metylfenyl)-2-aminopropánu a 5-metoxy-6-metyl-2-aminoindanu: podobnosť s 3,4-(metylendioxy)metamfetamínom (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Jeden príklad katalytickej hydrogenácie nitroalkénu na nasýtený primárny amín.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Stiahnuť zo stránky https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Jeden z príkladov redukcie nitroalkénu na nasýtený primárny amín s použitím NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride (Redukcia nitrostyrénov na fenetylamíny jedným hrncom pomocou borohydridu sodného a chloridu meďnatého(II)). ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Tento obsah je preprint a nebol recenzovaný. (Otvorený prístup)

Stiahnite si ho zo stránky https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Kapitola B.



Všeobecný dvojstupňový postup prípravy rôznych amfetamínov redukciou oxidov

Tento postup je použiteľný pre samotný amfetamín, ako aj pre rôzne analógy substituované na benzénovom kruhu. Analógy vyžadujú vhodne substituovaný fenylacetón (BMK)

Úvod

Postup zahŕňa dva kroky: 1. Príprava oximu a 2. Redukcia oximu.

Karbonylové zlúčeniny, aldehydy a ketóny, ľahko reagujú s hydroxylamínom (vo forme chlorovodíkovej soli) za vzniku oxímov. Tieto zlúčeniny sú zvyčajne pevné, stabilné, ľahko sa izolujú, čistia a manipuluje sa s nimi. Hoci nie sú obzvlášť reaktívne, oximy sa môžu redukovať na primárne amíny pomocou redukčných činidiel, ako je LiAlH4 (LAH), kovový sodík v alkoholoch (bezvodý etanol, propanol), katalytickou hydrogenáciou a menej často inými činidlami.

Oximy z adehydov (aldoximy) a ketónov (ketoximy) sa už dlho používajú ako bezprostredné prekurzory primárnych amínov, čím sa tieto zlúčeniny získavajú z karbonylových zlúčenín dvojstupňovým postupom.

Celková syntéza je zhrnutá v schéme 4 a ilustrovaná na príprave amfetamínu z BMK. Tento postup, ktorý zahŕňa redukciu sodíka a propanolu (vrátane separácie amfetamínového racemátu), bol nedávno publikovaný1.

Schéma 4. Všeobecný postup syntézy amfetamínu a analógov prostredníctvom redukcie oxímového medziproduktu

1. Prvý krok: tvorba oxímu. Kondenzácia prebieha rýchlo a kvantitatívne v prítomnosti miernej zásady, ktorá uvoľňuje voľný hydroxylamín z jeho hydrochloridovej soli (voľný hydroxylamín je na rozdiel od svojej soli nestabilný. Oba sú veľmi toxické a malo by sa s nimi zaobchádzať opatrne).

Všeobecné podmienky zahŕňajú (okrem iného): Na2CO3, etanol, voda;2a zriedený. NaOH, voda, etanol;2b a octan sodný, metanol.2c

Tento krok by nemal byť obzvlášť nebezpečný v žiadnom rozsahu.

2. Druhý krok: redukcia oximu na primárny amín (napr. amfetamín a jeho analógy). Všeobecné podmienky zahŕňajú okrem iného: a) katalytickú hydrogenáciu (vodík a katalyzátor),3a, 3b b) kovový sodík/alkohol (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 v éteroch.3e, 3f, 3g a iné d), e), f).

a) Známe postupy katalytickej hydrogenácie3a,3b si vyžadujú vysoké tlaky (> 100 atm) a špeciálne zariadenia (hydrogenačné bomby, vodíkové nádrže, tlakomery a regulátory atď.) Obvyklým katalyzátorom je Raneyho nikel, pretože paládiové katalyzátory sú často náchylné na otravu katalyzátora (inaktiváciu). Vo všeobecnosti sa hydrogenácia nezdá byť vhodná pri značnom rozsahu (napr. > 50 - 100 g). (Môžu existovať lepšie a nákladovo efektívnejšie postupy).

b) Postupy využívajúce kovový sodík v alkoholoch1,3c,3d (etanol, propanol) vyžadujú veľký prebytok sodíka (10 eq), ktorý sa do reakčnej zmesi pridáva postupne. (Nepohodlný a nebezpečný postup vo veľkom meradle). Okrem toho sú potrebné bezvodé alkoholy a metóda predstavuje vážne riziko výbuchu, keďže sodík prudko reaguje s alkoholom (a v prípade nehody aj s vodou). Okrem toho sa uvoľňuje vysoko horľavý a výbušný plynný vodík. Vo všeobecnosti sú známe špecifické protokoly nepraktické, drahé a veľmi nebezpečné pre väčšie objemy, napr. >20-50 g. (Mohli by sa vyvinúť vhodnejšie a menej nebezpečné modifikácie).

c) Postupy využívajúce LiAlH4 v éteroch (dietyléter, THF) sú vo všeobecnosti výhodnejšie, hoci vyžadujú veľké objemy rozpúšťadla (dietyléter). V literatúre bolo uvedených mnoho príkladov a citované sú tri odkazy.3e-3g Vzhľadom na potrebné objemy rozpúšťadla je rozšíriteľnosť metódy pravdepodobne obmedzená na 50 - 100 g amfetamínu na dávku, ak nie menej.

Vo vedeckej literatúre sa uvádzajú aj iné metódy redukcie oximov na primárne amíny, ale sú menej preskúmané, môžu úplne zlyhať alebo viesť k nízkym výťažkom a vedľajším produktom. (Niektoré z nich by sa mohli zlepšiť ďalšími experimentmi a optimalizáciou). Sú to tieto metódy:

d) Všeobecná metóda redukcie oxímov pomocou NaBH4 a hydratovaného NiCl2 v metanole.3h

Metóda bola použitá na redukciu rôznych oxímov na primárne amíny, predpokladá sa, že nie na amfetamín alebo jeho analógy. Výťažky sú vo všeobecnosti > 90 %, avšak vážnou nevýhodou je použitie veľkého prebytku NaBH4 (10 eq) a 2 eq NiCl2 x 6 H2O na 1 eq oximu. Aj keď sú možné modifikácie, v súčasnej podobe nemá žiadny výrobný potenciál.

e) Všeobecná metóda redukcie oxímov s použitím mravčanu amónneho a práškového kovového horčíka ako katalyzátora3i.

Metóda bola použitá na redukciu rôznych oxímov na primárne amíny, nie však na amfetamín alebo jeho analógy. Výťažky sú vo všeobecnosti > 80 %. Na 1 eq oximu sa používajú 3 eq HCO2NH4 a 4 eq práškového Mg, pričom úplná konverzia sa uskutoční za < 1 h. Metóda, ak je reprodukovateľná, by mohla mať mierny výrobný potenciál. Možnými nevýhodami sú vlastnosti komerčného Mg prášku (dostupného od rôznych dodávateľov) a postup izolácie (amfetamín, ktorý je relatívne prchavý, by sa musel destilovať). Vo všeobecnosti sa pravdepodobne oplatí experimentovať.

f) Všeobecná metóda redukcie oxímov pomocou kovového zinku a kyseliny octovej alebo hliníkového amalgámu.

Hoci je účinný pre niektoré aktivované oxímy,3j, 3k zinok zrejme poskytuje len nízke výťažky amínov z bežných ketoxímov, pravdepodobne vrátane amfetamínov. Hliníková fólia pokrytá veľmi tenkou vrstvou amalgámu účinne redukovala aktivovaný oxím,3l avšak zdá sa, že redukcie bežných ketoxímov (vrátane amfetamínového prekurzora) poskytujú nižšie výťažky a môžu sa vyskytovať vedľajšie produkty. Okrem toho sa pri tomto postupe používa vysoko toxický chlorid ortuťnatý (II) (HgCl2). Preto predstavuje reálne riziko kontaminácie a intoxikácie elementárnou ortuťou a jej zlúčeninami a malo by sa mu vyhnúť pri akýchkoľvek produktoch určených na konzumáciu.



Na záver možno konštatovať, že pôvodná reakcia, schéma uvedená nižšie, je chybná. Správne postupy sú uvedené v kapitole B a znázornené na schéme 4. Pôvodná schéma by sa preto mala zodpovedajúcim spôsobom opraviť a prípadne upraviť a rozšíriť

Pôvodná schéma:

Odkazy na kapitolu B



1. Nedávna úplná syntéza amfetamínu (a metamfetamínu):

Konformačná analýza amfetamínu a metamfetamínu: komplexný prístup pomocou vibračnej a chiroptickej spektroskopie. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Článok s otvoreným prístupom). Podrobný syntetický postup syntézy amfetamínu je uvedený v samostatnom súbore, (doplnkové informácie, na adrese: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Short description: Experiment zahŕňa prípravu oximu, po ktorej nasleduje redukcia na racemický amfetamín s použitím Na/propanolu. Výťažok: ~8,5 g, ~85 % v dvoch krokoch). Zahrnuté sú aj postupy separácie racemického amfetamínu (metóda s kyselinou vínnou) a syntéza metamfetamínu v dvoch krokoch z amfetamínu).



2. Všeobecné metódy prípravy oxímov ( z ketónov a hydroxylamínhydrochloridu)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (podmienky: Na2CO3,, etanol, voda)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Podmienky: zriedený NaOH, voda, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (podmienky: octan sodný, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Všeobecné metódy redukcie oximov na primárne amíny



Katalytické redukcie (vodík a katalyzátor)



3a Fred W. Hoover a kol. Syntéza 2-amino-1-fenyl-1-propanolu a jeho metylovaných derivátov. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Stiahnuť zo stránky https://sci-hub.se/ s použitím čísla DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktívne sekundárne amíny. β-(o-metoxyfenyl)-izopropyl-N-metylamín a príbuzné zlúčeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/ pomocou DOI čísla 10.1021/ja01100a043



Redukcia pomocou kovového sodíka/alkoholov



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, s. 776.(stiahnuť z https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier ( Účinná syntéza a identifikácia nových antagonistov CCR5 s propán-1,3-diaminomostíkmi s variáciou nosiča základného centra). European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Na stiahnutie zo stránky https://sci-hub.se/ s použitím DOI čísla 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Redukcie pomocou LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Zb. Roč. 10, s. 305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Objav tetrahydrokarbazolov ako duálnych inhibítorov pERK a pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Na stiahnutie zo stránky https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio a kol. Štúdium elektrónovej paramagnetickej rezonancie (EPR) spinovo značených derivátov kamptotecínu: A Different Look of the Ternary Complex (Iný pohľad na ternárny komplex). Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Na stiahnutie zo stránky https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI (10.1021/jm101232t ).



Iné činidlá na redukciu oxímov



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Na stiahnutie zo stránky https://sci-hub.se/, s použitím DOI čísla 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate (Horčíkom katalyzovaná účinná redukcia oxidov na amíny pomocou mravčanu amónneho). Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite DOI číslo 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Kapitola C.



Všeobecný jednokrokový postup prípravy rôznych

amfetamínov katalytickou hydrogenáciou.

Väčšinu ketónov vrátane fenylacetónu (BMK) možno priamo previesť na zodpovedajúce primárne amíny pomocou reakcie známej ako reduktívna alkylácia (t. j. reduktívna amínová reakcia). Reakcia zahŕňa počiatočnú adíciu amoniaku na karbonylovú skupinu a reverzibilnú tvorbu nestabilného imínu, ktorý nie je izolovaný. Imin sa potom redukuje na amín pomocou vodíka v prítomnosti katalyzátora (Raneyho nikel, PtO2 atď.). Tvorba sekundárneho amínu je do značnej miery potlačená prítomnosťou amoniaku vo veľkom prebytku. Prvé postupy zahŕňali veľmi vysoké tlaky (~350 atm, ~150oC), čo je nepohodlné a veľmi nebezpečné, pričom si to vyžaduje aj špeciálne vybavenie.1 Neskoršie modifikácie umožnili oveľa nižšie tlaky a teploty, čím sa reakcia stala praktickou.2,3 Hoci výťažky bývajú stredné, čiastočne v dôsledku tvorby sekundárnych amínov ako vedľajších produktov, reakcia môže byť ekonomicky výhodná vo veľkom meradle. Získaný primárny amín sa čistí destiláciou za zníženého tlaku.

Všeobecný postup je znázornený na katalytickej redukčnej alkylácii fenylacetónu (BMK) amoniakom, schéma 5:

Schéma 5. Všeobecný postup syntézy amfetamínov prostredníctvom katalytickej reduktívnej alkylácie amoniaku

Povinné je špeciálne nízkotlakové hydrogenačné zariadenie. (Mnohé sú ľahko dostupné, pretože sa používajú v potravinárskom priemysle). Aparatúru možno zostrojiť aj podľa návodu v Organic Syntheses (so značnými úpravami, s použitím moderných súčiastok a materiálov).4 Trepaciu sústavu znázornenú na obr. 5 treba nahradiť výkonným magnetickým miešadlom a hydrogenačná nádoba by mala byť vyrobená z nemagnetickej nehrdzavejúcej ocele (len pre nekorozívne roztoky). (Zvyčajne je vyrobená zo skla). Upozorňujeme, že všetky operácie s plynným vodíkom, najmä pod tlakom, sú vo svojej podstate v mnohých ohľadoch veľmi nebezpečné (napr. úniky a výbušné vznietenie). Ajnesprávna manipulácia s katalyzátorom, pri kontakte so vzduchom, vedie k samovznieteniu. Okrem toho je povinné používať vysokotlakové, komerčné vodíkové nádrže, ako zdroj vodíka, a na to určené, redukčné regulátory tlaku vodíka.

Obr. 5 Domáce hydrogenačné zariadenie

Na záver možno konštatovať, že táto všeobecná metóda je použiteľná na výrobu amfetamínu a jeho analógov za predpokladu, že je k dispozícii špecializované hydrogenačné zariadenie. Je potrebné vykonať niektoré ďalšie experimenty a modifikácie postupu vrátane zmien katalyzátora.

Odkazy na kapitolu C



1. Organické syntézy, Zb. Vol. 3, s. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Na stiahnutie zo stránky https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander a kol. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Nízkotlaková redukčná alkylačná metóda na konverziu ketónov na primárne amíny). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktívne sekundárne amíny. β-(o-metoxyfenyl)-izopropyl-N-metylamín a príbuzné zlúčeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Prístroj na katalytickú redukciu. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Na stiahnutie zo stránky https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Kapitola D.



Príprava rôznych amfetamínov prostredníctvom dvojstupňovej Leuckartovej reakcie

Leuckartova reakcia, známa aj ako Leuckartova-Wallachova reakcia, zahŕňa dvojstupňový postup, redukciu a hydrolýzu, ako je podrobne opísané ďalej. Reakcia bola preskúmaná.1a,1b

V prvom kroku sa karbonylové zlúčeniny (aldehydy alebo ketóny) reduktívne konvertujú na zodpovedajúce formamidy pomocou činidiel, ako je vodný mravčan amónny,2 suchý mravčan amónny, zmesi obsahujúce voľnú kyselinu mravčiu a/alebo formamid, čistý formamid atď. Použitie formamidu/vody namiesto mravčanu amónneho bolo optimalizované pre iné amíny ako amfetamín3.

V druhom kroku sa získaný formamid (ktorý je stabilný, ale zvyčajne sa neizoluje) hydrolyzuje kyselinou na amínovú soľ, zatiaľ čo voľný amín sa izoluje bazifikáciou zmesi. Bazická hydrolýza formamidu je oveľa pomalšia a neposkytuje žiadne výhody, môže sa však použiť, ak sa reakcia vykonáva v oceľových reaktoroch, ktoré nie sú odolné voči kyselinám.

Existuje mnoho variantov vrátane niektorých novších modifikácií (napr. špeciálne katalyzátory4 , mikrovlnné žiarenie (MW)5 atď.) Tieto novšie postupy, hoci sú užitočné a účinné, sa však prakticky nedajú použiť vo veľkom meradle, napr. > 50 - 100 g. Dôvodom je buď cena katalyzátora a citlivosť na vzduch, alebo nedostatok potrebného vybavenia, ako sú výkonné mikrovlnné zdroje. (Priame vystavenie silným nechráneným zdrojom MW je veľmi nebezpečné. Hoci nejde o ionizujúce žiarenie, spôsobuje rýchle vnútorné zahriatie, poškodenie orgánov a smrť).

Klasická Leuckartova reakcia použitá na prípravu amfetamínu je znázornená na schéme 6.

Schéma 6. Príprava amfetamínu pomocou Leuckartovej reakcie.


Hoci je reakcia časovo náročná, pracná (zahŕňa niekoľko operačných krokov) a vyžaduje vysoké teploty, je nákladovo efektívna a vhodná na veľkovýrobu. Okrem toho nie je potrebné žiadne špeciálne zariadenie. Preto sa hojne využíva v laboratóriách, najmä na výrobu rôznych analógov amfetamínu (a mnohých iných, nepríbuzných primárnych amínov), priemyselne a tiež rôznymi skupinami pôsobiacimi mimo zákonných rámcov.


Na záver možno konštatovať, že táto všeobecná metóda sa pomerne často praktizuje pri výrobe amfetamínu a jeho analógov, hlavne substituovaných na aromatickom kruhu. Opravy/doplnenia:

V druhej časti pôvodnej reakčnej schémy, uvedenej nižšie, je chyba, pretože peroxid vodíka (H2O2) sa v Leuckartovom postupe, pokiaľ je známe, nikdy nepoužíva. Namiesto toho sa ako činidlo používa kyselina chlorovodíková, t. j. HCl/H2O. Okrem toho sa schéma môže ďalej upraviť na základe schémy 6 a diskusie v kapitole D.

Pôvodná schéma:

Odkazy na kapitolu D

1. Recenzie

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Na stiahnutie na stránke

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction (Pokrok v syntéze amínov prostredníctvom Leuckartovej reakcie). Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Open access)

Mravčan amónny generovaný in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-fenyletylamín. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktívne sekundárne amíny. β-(o-metoxyfenyl)-izopropyl-N-metylamín a príbuzné zlúčeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction (Optimalizovaný postup na redukčnú amináciu acetofenónu Leuckartovou reakciou), Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI číslo: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (otvorený prístup)


Použitie špeciálneho katalyzátora

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones (Katalytická redukčná aminácia ketónov Leuckartovho-Wallachovho typu). The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Stiahnite si zo stránky https://sci-hub.se/, použite uvedené číslo DOI (10.1021/jo0203701).



Použitie mikrovlnného žiarenia

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology (K rehabilitácii Leuckartovej redukčnej aminácie pomocou mikrovlnnej technológie). Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Stiahnuť zo stránky https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Kapitola E.



Separácia (+)S a (-)R enantiomérov amfetamínu

V preparatívnom meradle sa amfetamín vždy získava ako racemická zmes, ktorá je opticky neaktívna (pozostáva z rovnakých množstiev enantioméru S a R ). V prípade amfetamínu je dextro forma, t. j. (+)S enantiomér, veľmi výrazne silnejším stimulantom centrálneho nervového systému (CNS) ako (-)R enantiomér a má menej vedľajších účinkov.

Keďže amfetamín sa už desaťročia používa ako liek na predpis (napr. liek Adderall1), vznikla potreba používať účinnejší enantiomér, t. j. (+)S amfetamín. Preto boli vyvinuté účinné metódy na separáciu enantiomérov. (Na dosiahnutie optimálnej farmakologickej aktivity však Adderall obsahuje oba enantioméry v pomere (+)S/(-)R = 75:25).

V súčasnosti hlavná praktická, rozsiahla separácia enantiomérov amfetamínu spočíva vo frakčnej kryštalizácii solí, získaných z prirodzene sa vyskytujúcich, opticky aktívnych kyselín. (Analogicky sa získavajú aj mnohé iné opticky aktívne amíny, ktoré nie sú príbuzné amfetamínu). Zvyčajne sú týmito kyselinami kyselina L-(+) vínna a jej deriváty a kyselina L-(-) jablčná. Vo všeobecnosti však možno izolovať len jeden, čistý enantiomér amínu, zatiaľ čo opačný sa získava použitím opačného enantioméru kyseliny, napr. kyseliny D-(-) vínnej. Keďže sa tieto kyseliny nevyskytujú v prírode, musia sa samy enantioseparovať, a preto sú oveľa drahšie. (V posledných rokoch sa stali priemyselne životaschopnými mnohé enzymatické enantioseparácie, ktoré si však vyžadujú starostlivý výber enzýmových kmeňov, reakčných podmienok atď. a často nie sú vhodné na jednoduché separácie. Je však známych mnoho jednoduchých preparatívnych príkladov, napr. príklad opísaný v knihe Vogel2).

V prípade samotného amfetamínu si požadovaný (+)S amfetamín (t. j. dextroamfetamín) vyžaduje kyselinu L-(+) vínnu a separácia je relatívne jednoduchá, ako sa uvádza ďalej. Treba poznamenať, že výťažky vo všeobecnosti nie sú vysoké, pohybujú sa v rozmedzí ~ 50 - 60 %, čo vedie k celkovým výťažkom len ~ 25 % (ak sa vylúči opačný enantiomér). Zatiaľ čo pri metamfetamíne sa musí vykonať separácia, pretože levometamfetamín je prakticky neaktívny, v prípade amfetamínu nie je enantioseparácia vždy povinná v závislosti od konkrétnej zlúčeniny a zamýšľaného použitia (ako sa uvádza vyššie, Adderall je zmes S/R v pomere 75/25).

Separácia dextramfetamínu bola dosiahnutá už pred desiatkami rokov (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 pre SK&F).3 Podobná metóda separácie, frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí, bola publikovaná vo veľmi nedávnej vedeckej práci4 a je uvedená v schéme 7 nižšie.

Je tiež pozoruhodné, že monitorovanie enatioseparácie nie je jednoduchý postup, hoci sa praktizovalo pomocou manuálnych polarimetrov už od 19. storočia. (Pomocou polarimetrov možno enantiočistotu známej zlúčeniny vypočítať z jednoduchej rovnice, ktorá tu nie je uvedená. Nesmú však byť prítomné iné opticky aktívne zlúčeniny). V posledných rokoch sa vo veľkej miere používajú iné metódy, najmä zariadenia HPLC s chirálnymi kolónami, ktoré umožňujú prítomnosť iných opticky aktívnych zlúčenín. Zariadenia sú však pomerne drahé.

Zobraziť prílohu G09DPhZORt.png

Schéma 7. Postup separácie racemického amfetamínu na čisté enantioméry (+)S a (-)R.

Odkazy na kapitolu E

1. https://www. drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Strana: 1: 812.

3. Vo všeobecnosti možno integrálne texty patentov bezplatne a anonymne stiahnuť zo stránok rôznych národných patentových úradov. Nemecký patentový úrad je obzvlášť bohatý a poskytuje milióny patentov z krajín celého sveta. Ak je známe číslo patentu a kód krajiny (napr. US2276508), vyhľadávanie v databáze patentov je veľmi jednoduché, rovnako ako stiahnutie úplného textu vo formáte pdf. (K dispozícii sú aj pokročilejšie možnosti vyhľadávania). Príslušná adresa na vyhľadávanie je:

DEPATISnet | Základné vyhľadávanie

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Konformačná analýza amfetamínu a metamfetamínu: komplexný prístup pomocou vibračnej a chiroptickej spektroskopie. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Článok s otvoreným prístupom).

Podrobný syntetický postup syntézy amfetamínu a rozlíšenia enantiomérov je uvedený v samostatnom súbore, doplnkových informáciách, na adrese: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Odkaz je uvedený aj v kapitole B).

Poznámky k farmakologickej aktivite amfetamínu a jeho syntetických derivátov, ako aj niektorých endogénnych fyziologicky aktívnych amínov vrátane rôznych neurotransmiterov

Komplexnú prezentáciu farmakológie amfetamínu možno nájsť v ref. 1. Zahŕňa aj farmakologické porovnanie amfetamínu, endogénnych katekolamínov, rôznych analógov, ako aj 2-fenyletylaminu (ktoré sú všetky veľmi odlišné).

Odkazy na poznámky

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Na stiahnutie z: https://libgen.is/ (a prípadné ďalšie domény) a zrkadlové odkazy v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadávajte na stránke pomocou ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Tridsiate ôsme vydanie. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Vydalo Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Na stiahnutie z: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ a prípadné ďalšie domény) a zrkadlové odkazy v nich (niektoré nemusia fungovať). Vyhľadávanie na stránke pomocou ISBN 978-0-85711-139-5 alebo "Martindale: The Complete Drug Reference".