Uvod
Metodo sinteze metilfenidata (Ritalin; Concerta) lahko spoznate v tej temi. Gre za najpreprostejši način proizvodnje te snovi, ki ne zahteva zapletene steklovine, opreme in posebnih pogojev, kot so visok tlak, inertna atmosfera ali izjemno nizke ali visoke temperature. Najtežja težava te sinteze so redki predhodniki, kot je 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanon-1,2-dion. Kljub temu jih lahko kupite v posebnih trgovinah.
Možni so štirje izomeri metilfenidata, saj ima molekula dva kiralna centra. Ločimo en par izomerov threo in en par eritro, od katerih predvsem d-treo-metilfenidat izkazuje farmakološko želene učinke. Eritro diastereomeri so tlačni amini, kar je lastnost, ki ni skupna diastereomerom threo. Ko je bilo zdravilo prvič predstavljeno, so ga prodajali kot mešanico eritro:threo diastereomerov v razmerju 4:1, vendar so ga pozneje preoblikovali tako, da vsebuje samo threo diastereomere. "TMP" se nanaša na izdelek s treo diastereomeri, ki ne vsebuje eritro diastereomerov, tj. (±)-treo-metilfenidat. Ker so treoizomeri energetsko ugodnejši, je enostavno izločiti vse nezaželene eritroizomere. Zdravilo, ki vsebuje samo dekstrotroatni metilfenidat, se včasih imenuje d-TMP, čeprav se to ime le redko uporablja in se veliko pogosteje imenuje deksmetilfenidat, d-MPH ali d-treo-metilfenidat.
Možni so štirje izomeri metilfenidata, saj ima molekula dva kiralna centra. Ločimo en par izomerov threo in en par eritro, od katerih predvsem d-treo-metilfenidat izkazuje farmakološko želene učinke. Eritro diastereomeri so tlačni amini, kar je lastnost, ki ni skupna diastereomerom threo. Ko je bilo zdravilo prvič predstavljeno, so ga prodajali kot mešanico eritro:threo diastereomerov v razmerju 4:1, vendar so ga pozneje preoblikovali tako, da vsebuje samo threo diastereomere. "TMP" se nanaša na izdelek s treo diastereomeri, ki ne vsebuje eritro diastereomerov, tj. (±)-treo-metilfenidat. Ker so treoizomeri energetsko ugodnejši, je enostavno izločiti vse nezaželene eritroizomere. Zdravilo, ki vsebuje samo dekstrotroatni metilfenidat, se včasih imenuje d-TMP, čeprav se to ime le redko uporablja in se veliko pogosteje imenuje deksmetilfenidat, d-MPH ali d-treo-metilfenidat.
Oprema in steklovina.
- Trikotna erlenmajerica z okroglim dnom;
- Magnetnomešalo;
- Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
- Laboratorijska tehtnica;
- Buchnerjeva bučka in lij (ali majhen Schottov filter);
- rotacijski uparjalnik;
- Vakuumski vir;
- čaše;
- steklena palica;
- ledena vodna kopel;
- aparat za suhi plin HCl;
- povratni hladilnik;
- komplet zaTLC (po izbiri);
- ločilni lijak;
- običajni lij;
- Filtrirni papir;
- Komplet zabliskovno kromatografijo;
- Laboratorijski termometer (-10 °C do 50 °C) z nastavkom za bučko;
- lijak za kapljanje;
- Erlenmeyerjeve bučke.
Reagenti.
- 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-dion;
- p-toluensulfonhidrazid;
- brezvodna klorovodikova kislina (HCl);
- dietil eter (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Toluen;
- kalijev terc-butoksid;
- tercbutanol;
- destilirana voda (H2O);
- natrijev klorid (NaCl);
- etil acetat (EtOAc);
- magnezijev sulfat (MgSO4);
- metanol (MeOH).
Metilfenidat hidroklorid [Metil fenil(piperidin-2-il)acetat hidroklorid]
vrelišče: 327,6 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 224-226 °C;
molekulska masa: 269,767 g/mol;
gostota: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
številka CAS: 298-59-9.
Postopki
Korak 1: Raztopini 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-diona (1) v dimetoksietanu smo pri sobni temperaturi dodali p-toluensulfonhidrazid ( 2) (1,1 ekvivalenta). To raztopino smo ohladili na 0 °C in skozi raztopino 30 sekund puščali mehurčke brezvodnega HCl. Reakcijsko zmes smo nežno pustili v povratnem kondenzatorju 3-12 ur (kot je bilo ugotovljeno s spremljanjem s TLC). Raztopino smo najprej ohladili na sobno temperaturo, pri čemer je nastala oborina, nato pa smo jo ohladili na 0 °C. Dodali smo dietileter, da bi spodbudili nadaljnjo kristalizacijo. Oborino smo zbrali s filtracijo, jo sprali s hladnim etrom in nato pustili, da se posuši na zraku, da smo dobili čisti tosilhidrazon (3). Tosilhidrazon smo rekristalizirali v etru in etanolu (3:1), da smo dobili igličaste kristale (3) (80 %): Tališče:191 °C.
Korak 2: Raztopini tosilhidrazona (3) v toluenu smo pri sobni temperaturi po kapljicah dodali 1 M raztopino kalijevega terc-butoksida v tercbutanolu (1,1 ekviv.). Mešanico smo segreli do refluksa in jo spremljali s tankoslojno kromatografijo (TLC) in barvo reakcijske zmesi. Prvotno rumena raztopina postane svetlo oranžna, ko nastane diazo spojina. Po 30 minutah refluksa se raztopina ponovno obarva rumeno, TLC pa ne pokaže začetnega materiala. Reakcijsko zmes speremo z vodo (2-krat) in nato s slanico. Vodni deli se združijo in ekstrahirajo z etil acetatom. Organske ekstrakte smo združili, posušili nad MgSO4, filtrirali in uparili. Nastalo olje ali poltrdna snov je bila prečiščena z bliskovito kolonsko kromatografijo. Pri nadaljnjem čiščenju z rekristalizacijo iz etra smo dobili en sam diastereomer kot bele kristale (4) (60 %; treo:eritro 6:1): Tališče: 87 °C.
Korak 3: Raztopino B-laktama (4 ) v MeOH pri 0 °C smo približno pet minut skozi raztopino nežno puhali brezvodni HCl. Reakcijsko zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 1-5 ur (dokler s TLC ni izginila vsa izhodna snov). Topilo smo izpareli, nastalo trdno snov pa smo triturirali z etrom. Bela trdna snov je bila zbrana s filtracijo in izprana z etrom, da je nastala aminska sol. To smo rekristalizirali vetru MeOH in dobili bele kristale (5) (86 %); tališče: 206 °C.
Last edited:
Nisem vedel, koliko kisline naj kapljam, zato sem se ravnal po občutku