Amfetamin

[HEISENBERG]

Allmän information

Amfetamin (även känt som alfa-metylfenetylamin, amfetamin och speed) är ett klassiskt stimulerande ämne av fenetylaminklassen. Det är moderföreningen till de substituerade amfetaminerna, en mångsidig grupp som inkluderar metamfetamin, MDMA, katinon och bupropion. Verkningsmekanismen innebär att den främjar frisättningen av signalsubstanserna dopamin och noradrenalin.

Amfetamin, ett ämne som upptäcktes för över 100 år sedan, är en av de mest begränsade kontrollerade drogerna. Det användes tidigare för en mängd olika tillstånd och detta förändrades fram till denna punkt där dess användning är mycket begränsad. Amfetamin, med den kemiska formeln alfa-metylfenetylamin, upptäcktes 1910 och syntetiserades för första gången 1927. Efter att ha visat sig minska läkemedelsinducerad anestesi och producera upphetsning och sömnlöshet registrerades amfetamin racemisk blandning av Smith, Kline och French 1935. Amfetaminstrukturen presenterar ett kiralt centrum och det finns i form av dextro- och levo-isomerer. Den första produkten från Smith, Kline och French godkändes av FDA 1976.

På 1930-talet såldes det över disk under namnet "Benzedrine" som en decongestant. Det blev allmänt använt för att behandla en rad sjukdomar som alkohol baksmälla, narkolepsi, depression och fetma. Under andra världskriget användes amfetamin för att främja vakenhet hos soldaterna. Denna användning ledde till en stor överproduktion av amfetamin och allt överskott efter att kriget avslutats hamnade på den svarta marknaden, vilket ledde till att missbruket inleddes. På grund av problem med beroende och missbruk listades det så småningom som ett kontrollerat ämne enligt FN: s 1971 "Konvention om psykotropa ämnen".

Amfetamin är nu främst ett receptbelagt läkemedel som används för att behandla ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), narkolepsi och fetma. Dessutom används det i stor utsträckning olagligt som prestationshöjande medel och som rekreationsmedel.

Fysiska egenskaper

• Formel C9H13N
• Molmassa 135,210 g/mol
• Densitet 0,936 g/cm3 vid 25 °C
• Smältpunkt 11,3 °C (52,3 °F)
• Kokpunkt 200-203 °C (397 °F) vid 760 mmHg

Kemiska egenskaper

Den fria basen av amfetamin är en färglös flyktig oljig vätska med en karakteristisk "fiskig" lukt och skarp, brännande smak, svårlöslig i vatten, lättlöslig i organiska lösningsmedel, kokpunkt 200-203 ° C.

Amfetamin är en metylhomolog av däggdjurens neurotransmittor fenetylamin med den kemiska formeln C9H13N. Kolatomen intill den primära aminen är ett stereogent centrum och amfetamin består av en racemisk 1:1 blandning av två enantiomerer. Denna racemiska blandning kan separeras i dess optiska isomerer: levoamfetamin och dextroamfetamin (l- och d-isomerer). Ofta beredda fasta salter av amfetamin inkluderar amfetaminhydroklorid, fosfat, sulfat. Dextroamfetaminsulfat är det vanligaste enantiopurala saltet. Amfetamin är också moderföreningen i sin egen strukturella klass, som innehåller ett antal psykoaktiva derivat.

Syntes sätt

Det finns en lista över de mest populära metoderna för amfetaminsyntes. Alla har egna fördelar och nackdelar. Den mest populära icke-selektiva syntesen är P2NP-reduktion, som kan utföras med aluminium (Al) amalgam. Det är också möjligt att reducera med NaBH4, LAH eller vätgas med katalysator (PtO2 eller Pd / C) och övertryck. P2NP kan syntetiseras genom enkel kondensation av nitroetan med bensaldehyd.

En av de vanligaste metoderna för hemlig amfetaminproduktion är Leuckart-reaktionen, som består av kondensering av fenylaceton (fenyl-2-propanon, P2P) med formamid eller ammoniumformiat i närvaro av myrsyra och efterföljande syrahydrolys av den resulterande N-formylamfetamin.

A mphetamin kan också framställas genom reduktiv aminering av fenylaceton (P2P) i närvaro av en metallkatalysator. Reaktionen fortskrider med bildandet av en mellanliggande imin. Exempel på en reaktion är: Heterogen katalytisk reduktion av fenylaceton med ammoniak. Katalysatorn kan vara palladium på kol, platinaoxid eller Raney nickel. Restaurering med aluminium-, zink- eller magnesiumamalgam.

Om det behövs kan amfetaminstereoisomererna dextroamfetamin och levoamfetamin separeras med vinsyra. Dessutom har en metod publicerats för stereoselektiv syntes av dextroamfetamin, som består i reduktiv amination av fenylaceton med S-α-metylbensylamin. Den erhållna iminen reduceras med Pd/C eller Raney-nickel och omkristalliseras som hydroklorid. N-bensylgruppen hydrogenolyseras sedan i närvaro av palladium på träkol för att bilda dextroamfetamin med hög optisk renhet.

Analys och rening

Giftiga och farliga ämnen används i alla syntesmetoder för amfetamin. Det finns två reningsmetoder för amfetamin: " produkttvätt " och den mer avancerade metoden " syra-basextraktion".

Läkemedelstvätt är en viktig och sista del av nästan alla synteser. Ibland upprepas flera gånger. Metoden är tillgänglig för alla, kräver inte färdigheter, kan avsevärt förbättra kvaliteten på produkten och presentationen. Metoden är idealisk för små kvantiteter. Tvättning är indicerat för rester av P2NP, alkalier, syror och så vidare. Tvättning tar inte bort föroreningar (acetaminophen, koffein, etc.) och kvicksilversalter.

Det mest tillgängliga, och därför enklare, är att tvätta amfetamin med isopropylalkohol (IPA). Vattenfri aceton är svårare att använda. IPA innehåller inte vatten, och därför löser det inte amf-salt. Nyckeln till processens framgång är bristen på vatten. Det är nödvändigt för att undvika att amph löses upp med föroreningar eftersom de kommer att kastas ut.

Syra-basextraktion (ABE), som en reningsmetod, gör att du kan få ett högkvalitativt läkemedel. Metoden är bra på grund av att man använder tillgängliga reagenser, verktyg och instrument.

Amfetamin skärs oacceptabelt ofta av koffein, stärkelse, nootropics som Cinnarizine och Piracetam, a-PVP, metamfetamin och andra stimulantia och apoteksämnen. Det finns flera metoder för att kontrollera din amfetamin. Det mest populära och enklaste sättet är Droger testreagenser. Du kan läsa om andra metoder i bedömningsprotokollet för amfetamin.

Det finns bilder av olika amfetaminprover efter tester med reagenser

Effekter och dosering

Subjektiva effekter inkluderar stimulering, fokusförbättring, motivationsförbättring, ökad libido, aptitdämpning och eufori. Det tas vanligtvis oralt, men kan också insuffleras, injiceras eller administreras rektalt. Lägre doser tenderar att öka fokus och produktivitet medan högre doser tenderar att öka sällskaplighet, sexuell lust och eufori.

Amfetamin har hög missbrukspotential. Kronisk användning (dvs. hög dos, upprepad administrering) är förknippad med tvångsmässig omdosering, eskalerande tolerans och psykologiskt beroende. Dessutom har missbruk kopplats till ett antal hälsotillstånd, särskilt kardiovaskulära problem som högt blodtryck och ökad risk för stroke. Det är starkt rekommenderat att använda metoder för att minska skadorna om du använder detta ämne.

[SPOILER=Fysiska effekter]

Stimulans - Amfetamin rapporteras vara mycket energiskt och stimulerande. Det kan uppmuntra fysiska aktiviteter som dans, socialisering, löpning eller städning. Den speciella stimuleringsstilen som amfetamin producerar kan beskrivas som tvingad. Detta innebär att det vid högre doser blir svårt eller omöjligt att hålla sig stilla. Käken knyts, ofrivilliga kroppsskakningar och vibrationer blir närvarande, vilket resulterar i extrem skakning av hela kroppen, ostadighet i händerna och en allmän förlust av finmotorisk kontroll. Detta ersätts med mild trötthet och allmän utmattning under upplevelsen.

• Spontana kroppsliga förnimmelser - "Body high" av amfetamin kan beskrivas som en måttlig euforisk stickande känsla som omfattar hela kroppen. Denna känsla upprätthåller en konsekvent närvaro som stadigt stiger med början och når sin gräns när toppen har nåtts.

• Fysisk eufori

• Onormal hjärtrytm

• Ökad hjärtfrekvens

• Ökat blodtryck - Med cirka 30 mmHg systoliskt och 20 mmHg diastoliskt, från naiva användare som tar 40 mg d-AMP.

• Undertryckande av aptit

• Bronkdilatation

• Dehydrering

• Torr mun

• Frekvent urinering

• Svårigheter att urinera

• Förhöjd kroppstemperatur

• Ökad svettning

• Mani - Amfetamin kan ge mani hos genetiskt predisponerade individer, såsom de som befinner sig i spektrumet av bipolär sjukdom eller schizofreni. Högre doser och sömnbrist verkar öka risken.

• Illamående - Detta kan mildras genom att äta före dosering och under hela upplevelsen.

• Pupillutvidgning - Denna effekt upplevs endast vid vanliga till höga doser och är mer framträdande vid nedkomsten.

• Reflex synkope

• Förbättring av uthållighet

• Tandslipning - Tandslipning kan förekomma vid högre doser. Det är dock mindre intensivt än för MDMA.

• Tillfällig erektil dysfunktion

• Vasokonstriktion - Amfetaminanvändning gör att blodkärlen drar ihop sig, vilket leder till att inte tillräckligt med blod når vissa delar av kroppen. Detta kan orsaka känslor av stickningar eller smärta, en kall känsla, domningar, blekhet eller hudfärgsförändringar, särskilt i fingrar och tår.

[/SPOILER]

[SPOILER=Visuell effekt]

• De visuella effekterna av amfetamin är inkonsekventa och förekommer endast milt märkbara vid högre doser. De är något jämförbara med deliriant visuella och förekommer lättare i mörkare områden.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distortioner]

• Drifting - Denna effekt är vanligtvis subtil och knappt märkbar och förekommer endast vid högre doser eller i kombination med cannabis. Vanligtvis består detta av nivå 1-2 drifting.

• Förändring av ljusstyrka - Amfetamin kan få utrymmen att verka ljusare till följd av dess pupillutvidgande effekter.
• Spårämnen - Denna effekt är omärkbar vid låga doser. Det är mest uttalat med större doser och särskilt när någon blir sömnberövad, vilket å andra sidan lätt kan provoceras av andra effekter av denna substans. Transformationer - Denna effekt inträffar mycket sällan och vanligtvis bara när användaren har tagit höga doser, kommer ner eller har varit vaken under ovanligt långa perioder. De är vanligtvis mycket milda när de inträffar.

[/SPOILER]

[SPOILER=Hallucinatoriska tillstånd]

• Transformationer - Denna effekt inträffar mycket sällan, och vanligtvis bara när användaren har tagit höga doser, håller på att komma ner eller har varit vaken under ovanligt långa perioder. De är vanligtvis mycket milda när de inträffar.

• Geometri - Denna effekt rapporteras av vissa användare av amfetamin och relaterade ämnen, vanligtvis vid tyngre doser när man försöker sova. Den kan beskrivas i sina variationer som förenklad, algoritmisk, syntetisk, svagt upplyst, mångfärgad, glansig, skarpa kanter, utzoomad, slät, kantig, uppslukande och progressiv. Det inträffar vanligtvis på nivå 3 men kan utvecklas till 4 och 5 när det kombineras med substanser som cannabis eller DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitiva effekter]

• Förbättring av analys
• Kognitiv eufori
• Tvångsmässig redosering
• Ego-inflation
• Känsloundertryckning - Denna effekt är vanligtvis mest intensiv vid lätta och vanliga doser och rapporteras oftare från medicinsk användning snarare än rekreation.
• Fokusförbättring - Denna effekt är mest effektiv vid låga till måttliga doser, eftersom allt högre vanligtvis försämrar koncentrationen.
• Ökad libido - Även om amfetaminanvändning kan orsaka känslor av sexuell förbättring, kan förträngningen av blodkärlen göra det svårt att få eller behålla en erektion.
• Ökad uppskattning av musik
• Irritabilitet - Detta är mer sannolikt att inträffa vid högre doser.
• Förbättring av minnet
• Förbättrad motivation
• Psykos - Denna effekt uppträder endast hos antingen predisponerade individer, eller efter kronisk, högfrekvent användning, eller på grund av sömnbrist.
• Undertryckande av suggestibilitet
• Tankeacceleration
• Tankeorganisation
• Tidsförvrängning - Detta kan beskrivas som upplevelsen av att tiden går snabbare och passerar mycket fortare än den vanligtvis skulle göra när man är nykter.
• Vakenhet

[/SPOILER]

[SPOILER=Efterverkningar]

De effekter som uppstår under förskjutningen av en stimulerande upplevelse känns i allmänhet negativa och obehagliga i jämförelse med de effekter som uppstod under dess topp. Detta kallas ofta en "comedown" och inträffar på grund av neurotransmittorutarmning. Dess effekter inkluderar vanligtvis:

• Ångest - Ångest kan nå allvarliga nivåer under comedown hos vissa användare.
• Undertryckande av aptit
• Kognitiv trötthet
• Depression
• Ökad hjärtfrekvens - Medan blodkoncentrationen av amfetamin och de flesta subjektiva effekter är högst cirka 3 timmar efter administrering, toppar hjärtfrekvensen mycket senare vid 10 timmar efter administrering.
• Irritabilitet
• Hämning av motivation
• Rastlösa ben
• Sömnförlamning - Vissa användare noterar sömnförlamning efter att ha konsumerat amfetamin.
• Undertryckande av drömmar
• Tanke retardation
• Vakenhet - Sömnlösheten efter en upprepad serie amfetamindoser kan pågå längre än en dag hos vissa användare.
• Motivationsundertryckning - Erfarenheter kan sträcka sig från mild demotivation till extrema tillstånd av ointresse. Denna effekt är mer framträdande vid vanliga och tunga doser.

[/SPOILER]

Farmakologi

Amfetamin utövar sina beteendeeffekter genom att öka signalaktiviteten hos neurotransmittorerna noradrenalin och dopamin i hjärnans belönings- och verkställande funktionsvägar. De förstärkande och motiverande effekterna av amfetamin beror främst på ökad dopaminerg aktivitet i den mesolimbiska vägen.

Amfetaminets euforiska och lokomotoriskt stimulerande effekter är beroende av hur mycket och hur snabbt det ökar de synaptiska koncentrationerna av dopamin och noradrenalin i striatum.

Det är en potent full agonist av den spåraminassocierade receptorn 1 (TAAR1) och interagerar med vesikulär monoamintransportör 2 (VMAT2). Kombinerad verkan på TAAR1 och VMAT2 resulterar i ökade koncentrationer av dopamin och noradrenalin i synapserna, vilket stimulerar neuronal aktivitet.

Dextroamfetamin är en mer potent agonist av TAAR1 än levoamfetamin. Följaktligen ger dextroamfetamin större CNS-stimulering än levoamfetamin, ungefär tre till fyra gånger mer, men levoamfetamin har något starkare kardiovaskulära och perifera effekter.

Den exakta biotillgängligheten för amfetamin är inte känd, men den tros vara över 75% genom munnen och högre genom injektion eller intranasal administrering. Dess absorption och utsöndring kan vara pH-beroende. Eftersom det är en svag bas och därmed ju mer basisk miljön desto mer av läkemedlet finns i en lipidlöslig form och absorptionen genom lipidrika cellmembran är mycket gynnad. Amfetaminets topprespons inträffar 1-3 timmar efter oral administrering och cirka 15 minuter efter injektion. Fullständig absorption av amfetamin sker vanligtvis efter 4-6 timmar. Den grundläggande formen absorberas lättare i tarmen och avlägsnas mindre lätt av njurarna, vilket potentiellt ökar dess halveringstid. Det avlägsnas av njurarna via utsöndring och en liten mängd avlägsnas av leverenzymer.

Uppgifter om den olagliga marknaden

Global tillgång på stimulantia av amfetamintyp (ATS)

En rekordstor mängd på över 525 ton ATS beslagtogs under 2020, vilket motsvarar en ökning med 15% jämfört med år 1 och en fortsättning på den uppåtgående trend som observerats under perioden 2010-2020. De beslagtagnamängdernametamfetamin femdubblades under denna 10-årsperiod, de beslagtagna mängderna amfetamin nästan fyrdubblades och de beslagtagna mängderna"ecstasy" mer än tredubblades.

Användningen av amfetamin fortsatte att öka, men det finns tecken på att efterfrågan på behandling kommer att minska under 2020. Främst på grundval av självrapporterade svar i allmänna befolkningsundersökningar uppskattas totalt 34 miljoner människor i åldern 15-64 år, eller 0,7% av världens befolkning, ha använt amfetamin under det senaste året, och 20 miljoner (0,4%) uppskattas ha använt substanser av typen "ecstasy". En del av dessa användare hade använt båda typerna av substanser. De två mest använda amfetaminerna är amfetamin och metamfetamin.

Den globala uppskattningen av amfetaminanvändningen var liknande 2010, med 33 miljoner användare under det senaste året eller 0,7% av befolkningen i åldern 15-64 år. Dessa uppskattningar måste dock tolkas med försiktighet eftersom det saknas uppgifter från stora konsumentländer i Asien där andra marknadsindikatorer, t.ex. beslag och priser, tyder på en expansion under det senaste decenniet. Kvalitativ information baserad på uppfattningar om trender som rapporterats av nationella experter till UNODC visar på en fortsatt ökning både vad gäller användningen av amfetamin och antalet personer i behandling för amfetamin under det senaste decenniet. Uppgifter för 2020 visar dock att denna ökande trend har avstannat och att antalet personer som behandlas för amfetamin kan ha minskat, vilket överensstämmer med en övergripande minskning av behandlingen till följd av covid-19-pandemin. e Trender som härletts från sådan kvalitativ information överensstämmer med tillgängliga utbudsindikatorer, såsom priser och beslag, som tyder på en fortsatt global expansion av marknaden för amfetamin. Kvalitativ information av detta slag lider av metodologiska begränsningar, men den har fördelen att den tar hänsyn till småskaliga studier och expertobservationer i länder där undersökningar av narkotikamissbruk inte genomförs regelbundet. Kvalitativ information om trender i användningen av "ecstasy" rapporterades under olika kategorier av länder innan UNODC införde sitt nya datainsamlingsverktyg (det uppdaterade frågeformuläret för årsrapporter, som började användas 2020), och därför är kvalitativa rapporter om trender i användningen av "ecstasy" begränsade till perioden 2019-2020. Dessa rapporter tyder på en måttlig ökning globalt. Samtidigt tyder studier från länder där "ecstasy" används i rekreationsmiljöer på att användningen av "ecstasy" minskade mer än någon annan drog under pandemin i dessa länder. Analyser av avloppsvatten, som visserligen är geografiskt begränsade till Europa, Nordamerika och vissa delar av Asien och Oceanien, tyder också på att användningen av "ecstasy" minskade mer än användningen av amfetamin mellan 2019 och 2020. På majoriteten av de analyserade platserna identifierades en ökad konsumtion av MDMA, medan en liten majoritet av dessa platser uppvisade en ökad användning av amfetamin och en minskad användning av metamfetamin. Tidiga data från avloppsvattenanalyser från 2021 tyder på en övergripande ökning av amfetaminanvändningen på de flesta platser som övervakas av Sewage Analysis CORe-gruppen, varav de flesta ligger i Europa, mellan 2020 och 2021; en ökning och en minskning av metamfetaminanvändningen på ungefär samma antal platser; och en kontinuerlig minskning av MDMA-användningen på en stor majoritet av platserna.

 

[Doktor Faust]

Amfetamin

DRAFT

Kommentarer, tillägg och förslag till rättelser avseende förfarandena för syntetisk framställning av amfetamin och därmed sammanhängande frågor

Detta dokument är ett utkast och innehåller en översikt över de allmänna syntetiska metoderna för framställning av amfetamin och dess analoger, främst i stor skala.

Dokumentet är utarbetat som ett komplement och en rättelse till den aktuella artikeln om amfetamin, främst till avsnittet om syntetiska förfaranden. Olika kommentarer, tillägg och förslag till korrigeringar ingår.

Olika representationer av amfetaminets enantiomerer

Fig. 1 Grundläggande representation av två enantiomerer, (+) S och (-) R


Visa bifogad fil FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Bild av (+) S-amfetamin, endast geometri (png, transparent bakgrund, 600 dpi)

Fig. 3. Bild av (+) S-amfetamin, endast geometri (png, transparent bakgrund, ~500 dpi, annan rendering)

Fig. 4. Bild av (+) S-amfetamin, geometri och ungefärlig volym, halvgenomskinlig

Introduktion

Även om det finns många metoder för att syntetisera amfetamin och dess analoger i liten laboratorieskala (i allmänhet <1 g), är det bara ett fåtal förfaranden som är lämpliga för kvantiteter på flera gram och kilogram. För detta ändamål måste många faktorer beaktas, inklusive kostnadseffektivitet, tillgång till utrustning och kemikalier, potentiella faror (t.ex. explosionsrisker, brandrisker, skadliga biprodukter, nödvändiga personliga skyddsåtgärder), reaktionsstegens antal och komplexitet, partiernas storlek, den totala tid som krävs för att producera de erforderliga mängderna och andra.

Den utrustning som avses här omfattar olika reaktorkolvar med en volym på upp till 20 l, lågtryckshydreringskärl av stål med liknande kapacitet, mekaniska och magnetiska omrörare med stor volym, lämpliga värmesystem, standardglas och -plastartiklar för laboratoriebruk osv. Produktionsutrustning i industriell skala (särskilt reaktortankar av metall) har inte beaktats.

De kemiska prekursorer som behövs för synteserna är begränsade till fenylaceton (BMK) eller dess substituerade analoger, samt bensaldehyd och dess derivat. Djupgående synteser i flera steg av de nödvändiga prekursorerna kan beskrivas i ett separat dokument.

En noggrann genomgång av den publicerade vetenskapliga litteraturen (artiklar, patent, rapporter etc.), liksom den omfattande förstahandserfarenheten, reducerar i huvudsak den tillgängliga metodiken till fyra allmänna förfaranden, som visas i schema 1. (Bortsett från den direkta reduktiva alkyleringen av BMK motsvarar förfarandena de reaktioner som kort nämns i den aktuella artikeln om amfetamin).

Dokumentet består av fem korta kapitel. Fyra motsvarar de reaktionsförfaranden som betecknas med A, B, C och D i schema 1, medan kapitel E representerar ett förfarande för att separera två enantiomerer av amfetamin: (+)S och (-)R.

Efter varje kapitel finns relevanta referenser, främst till de specifika exemplen. Varje referens kan laddas ner kostnadsfritt och anonymt från de direkta nedladdningslänkarna.

Schema 1. Allmänna praktiska metoder, A-D, för syntes av amfetamin och några av dess analoger

Referenser för introduktion

(Allmänna referenser inom organisk kemi, syntes och farmakologi)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6:e uppl. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, en John Wiley & Sons, Inc. publikation, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Ladda ner från Library Genesis, https://libgen.is/ (och andra domäner om sådana finns) och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök på webbplatsen med hjälp av ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5:e upplagan. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3.

Ladda ner från: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (version: pdf med text) eller:

https://libgen.is/ (och andra Library Genesis-domäner om sådana finns), och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök med hjälp av ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - andra upplagan - 2014. Chefredaktör: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Ladda ner från https://libgen.is/ (och andra Library Genesis-domäner om sådana finns) och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök på webbplatsen med hjälp av ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Chefredaktörer: Barry M. Trost och Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Ladda ner från: https: //libgen.is/ (och andra domäner om sådana finns) och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök på webbplatsen med hjälp av texten "Omfattande organisk syntes Trost", pdf-version, varje volym är en separat fil.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14:e upplagan. Redaktörer: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 av McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Ladda ner från: https://libgen.is/ (och andra domäner om sådana finns) och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök på webbplatsen med hjälp av ISBN 978-1-26-425808-6

Kapitel A.



Ett allmänt tvåstegsförfarande för framställning av

olika amfetaminer genom reduktion av arylnitroalkener

Aryl-nitroalkener framställs lätt genom kondensering av aromatiska aldehyder med alifatiska nitroalkaner (nitrometan, nitroetan etc.). Kondenseringen är en tvåstegsprocess som omfattar nitroaldolreaktion (Henryreaktion)1 , följt av spontan dehydrering. Därefter ger den totala reduktionen av aryl-nitroalkener (både nitrogruppen och dubbelbindningen) motsvarande primära amin, t.ex. amfetamin, enligt schema 2.

Schema 2. Övergripande förfarande för syntes av amfetaminer via arylnitroalkener

Det första steget, aldolkondensation/dehydrering, utförs i närvaro av en katalysator, huvudsakligen milda baser, t.ex. butylamin i toluen, ammoniumacetat i ättiksyra eller en ren, fast ammoniumacetat. (Användningen av anilin, C6H5NH2, som katalysator, som visas i det ursprungliga schemat, har inte identifierats i litteraturen, men det skulle kunna vara möjligt , även om det bildar stabila iminer med aromatiska aldehyder, kända som Shiff-baser). Proceduren exemplifieras av tre referenser.2

Reduktion av de erhållna nitroalkenerna, med användning av olika reagenser, beskrivs nedan.

Det är anmärkningsvärt att en partiell reduktion av nitroalkener, med hjälp av metalliskt järn och saltsyra, producerar motsvarande ketoner (såsom fenylaceton och dess analoger), snarare än amfetaminerna, exempel i schema 3. 3,4

Schema 3 Partiell reduktion av aryl-nitroalkener till aryl-acetoner och relaterade ketoner

I det andra reduktionssteget framställs en mättad amin (t.ex. amfetamin). En överväldigande majoritet av dessa reduktioner utfördes med användning av litiumaluminiumhydrid (LiAlH4, LAH), i eter eller tetrahydrofuran (THF), vilket visas i de utvalda referenserna.5a-5d

Endast ett fåtal exempel involverade katalytisk hydrogenering (t.ex. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Helt nyligen har en ny metod publicerats, där NaBH4/CuCl2 används som reduktionsmedel. Metoden verkar vara enkel, billig och praktisk, men artikeln har inte granskats av kollegor och hittills verkar resultaten inte ha verifierats av någon oberoende part.5f

Sammanfattningsvis utgör bildning och reduktion av aryl-nitroalken en effektiv och tillförlitlig tvåstegsmetod för att framställa olika amfetaminer, inklusive amfetamin självt. Den kräver användning av LiAlH4 (LAH) som reduktionsmedel och olika etrar som lösningsmedel (främst dietyleter eller tetrahydrofuran, THF). De största nackdelarna med förfarandet, särskilt i stor skala, är behovet av strikt vattenfria lösningsmedel, uteslutning av fukt under reduktionen samt explosionsriskerna. Explosionen kan inträffa om LAH kommer i kontakt med vatten, alkoholer eller syror, antingen under upparbetningen eller av misstag. Dessutom är etrar mycket brandfarliga och ångor kan lätt antändas explosivt. (Elektrostatiska gnistor är vanliga i laboratorier, produktionsanläggningar och hushåll och har inget samband med de gnistor som produceras av elektriska apparater). Om etrarna inte stabiliseras på rätt sätt och kommer i kontakt med luft bildar de dessutom lätt peroxider som är starkt och spontant explosiva, utan någon värmekälla. Explosionerna kan vara förödande (och potentiellt dödliga), vilket jag själv har bevittnat.

Sammanfattningsvis kan det ursprungliga schemat, som visas nedan, liksom huvudtexten, modifieras i enlighet med schema 2 och ovanstående diskussion.

Referenser för kapitel A



1. Recensioner av Henry-reaktionen (nitroaldolreaktionen):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, sidorna 321-340, redaktör(er): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/ med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Direktlänk till utgivarens sida: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henry (Nitroaldol) -reaktionen. Omfattande organisk syntes II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/: använd det angivna DOI-numret (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Tre exempel på nitroalkenpreparat (kondensation av aromatisk aldehyd och nitroalkan).

2a Organiska synteser, Coll. Vol. 4, s.573 (1963); Vol. 35, s.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalysator: butylamin; lösningsmedel: toluen; rfl., ~5 h, utbyte: >~80-90%). Ladda ner direkt från adressen: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalysator: ammoniumacetat; inget lösningsmedel; 2h ~100oC, utbyten: >~80-90%). Ladda ner direkt från adressen: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (open access-artikel).



2c Catherine B. Gairaud et al. Syntesen av w-nitrostyrener. The Journal of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Villkor : Katalysator: ammoniumacetat; lösningsmedel: ättiksyra; 2h. ~120oC, isolerat utbyte: >~55%) .

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/Jo01129a001).



3. Organiska synteser, Coll. Vol. 4, s. 573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Ladda ner direkt från adressen: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fysiologiskt aktiva sekundära aminer. β-(o-Metoxifenyl)-isopropyl-N-metylamin och relaterade föreningar. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/ja01100a043)



5. Exempel på fullständig reduktion av nitroalkener



Fyra exempel på nitroalkanreduktion till den mättade primära aminen, med användning av LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analoger av a-metylfenetylamin (amfetamin). I. Syntes och farmakologisk aktivitet hos vissa metoxi- och/eller metylanaloger. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021 / jm00295a007

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Svavelsubstituerade α-alkylfenetylaminer som selektiva och reversibla MAO-A-hämmare:Biologiska aktiviteter, CoMFA-analys och modellering av aktiv plats. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. "Hybrid" benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av DOI-nummer (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Syntes och farmakologisk undersökning av 1-(3-metoxi-4-metylfenyl)-2-aminopropan och 5-metoxi-6-metyl-2-aminoindan: likheter med 3,4-(metylendioxy)metamfetamin (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Ett exempel på katalytisk hydrogenering av nitroalken till den mättade primära aminen.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av DOI-numret (10.1246/bcsj.63.1252).



Ett exempel på reduktion av nitroalkener till mättad primär amin med NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot-reduktion av nitrostyrener till fenetylaminer med hjälp av natriumborhydrid och koppar(II)klorid. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Detta innehåll är ett förtryck och har inte granskats av kollegor. (Open access)

Ladda ner från webbplatsen https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Kapitel B.



Ett allmänt tvåstegsförfarande för framställning av olika amfetaminer via reduktion av oximer

Förfarandet är tillämpligt på själva amfetaminet samt på de olika analogerna, som är substituerade på bensenringen. Analogerna kräver lämpligt substituerad fenylaceton (BMK)

Introduktion

Förfarandet omfattar två steg: 1. Oximberedning och 2. Reduktion av oximer.

Karbonylföreningar, aldehyder och ketoner reagerar lätt med hydroxylamin (i form av hydrokloridsalt) för att bilda oximer. Dessa föreningar är vanligtvis fasta, stabila, lätta att isolera, rena och hantera. Även om oximer inte är särskilt reaktiva kan de reduceras till primära aminer med hjälp av reduktionsmedel som LiAlH4 (LAH), metalliskt natrium i alkoholer (vattenfri etanol, propanol), katalytisk hydrogenering och, mindre vanligt, andra reagenser.

Oximer från adehyder (aldoximer) och ketoner (ketoximer) har länge använts som omedelbara prekursorer till primära aminer, vilket ger dessa föreningar från karbonylföreningar i ett tvåstegsförfarande.

Den övergripande syntesen sammanfattas i schema 4 och exemplifieras med framställningen av amfetamin från BMK. Detta tillvägagångssätt, som innefattar natrium/propanolreduktion, (även inkluderande separation av amfetaminracemat), publicerades nyligen.1

Schema 4. Ett allmänt förfarande för syntes av amfetamin och analoger, via reduktion av oximintermediär

1. Det första steget: bildning av oxim. Kondensationen fortskrider snabbt och kvantitativt i närvaro av en mild bas, som frigör fritt hydroxylamin från dess hydrokloridsalt. (Fritt hydroxylamin är instabilt, till skillnad från dess salt. Båda är mycket giftiga och bör hanteras med försiktighet).

Allmänna villkor inkluderar (bland andra): Na2CO3, etanol, vatten;2a utspädd. NaOH, vatten, etanol;2b och natriumacetat, metanol.2c

Detta steg bör inte vara särskilt farligt i någon skala.

2. Det andra steget: oximreduktion till den primära aminen (t.ex. amfetamin och dess analoger). Allmänna förhållanden inkluderar bland annat: a) katalytisk hydrogenering (väte och en katalysator),3a, 3b b) natriummetall/alkohol (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 i etrar.3e, 3f, 3g och andra d), e), f).

a) Kända förfaranden för katalytisk hydrogenering3a,3b kräver höga tryck (>100 atm) och specialutrustning (hydrogeneringsbomber, vätgastank, tryckmätare och regulatorer etc.). Den vanliga katalysatorn är Raney-nickel eftersom palladiumkatalysatorer ofta är benägna att förgifta katalysatorn (inaktivering). I allmänhet verkar hydrogeneringen inte vara lämplig i stora skalor (t.ex. >50-100 g). (Det kan finnas bättre och mer kostnadseffektiva förfaranden).

b) Procedurer som använder metalliskt natrium i alkoholer1,3c,3d (etanol, propanol) kräver ett stort överskott av natrium (10 ekv), som gradvis tillsätts till reaktionsblandningen. (En obekväm och farlig process i stora skalor). Dessutom krävs vattenfria alkoholer och metoden innebär en allvarlig explosionsrisk, eftersom natrium reagerar våldsamt med alkohol (och explosivt med vatten, om olyckan skulle vara framme). Dessutom utvecklas mycket brandfarlig och explosiv vätgas. I allmänhet är de kända, specifika protokollen opraktiska, dyra och mycket farliga för större skalor, t.ex. >20-50 g. (Bekvämare och mindre farliga modifieringar kan komma att utvecklas).

c) Procedurer som använder LiAlH4 i etrar (dietyleter, THF) är i allmänhet mer praktiska, även om de kräver stora volymer lösningsmedel (dietyleter). Många exempel har rapporterats i litteraturen, och tre referenser anges.3e-3g Med tanke på de lösningsmedelsvolymer som krävs är metodens skalbarhet förmodligen begränsad till 50-100 g amfetamin per batch, om inte mindre.

Andra metoder för att reducera oximer till primära aminer har rapporterats i den vetenskapliga litteraturen, men är mindre väl studerade, kan misslyckas helt eller resultera i låga utbyten och sidoprodukter. (Vissa kan förbättras genom ytterligare experiment och optimering). Dessa är enligt följande:

d) Allmän metod för oximreduktion med NaBH4 och hydratiserad NiCl2 i metanol.3h

Metoden har använts för reduktion av olika oximer till primära aminer, dock inte till amfetamin eller dess analoger. Utbytet är i allmänhet> 90%, men den allvarliga nackdelen är användningen av stort överskott av NaBH4 (10 eq) och 2 eq NiCl2 x 6 H2O, per 1 eq av en oxim. Även om modifieringar är möjliga, har den i sin nuvarande form ingen produktionspotential.

e) Allmän metod för reduktion av oximer med ammoniumformiat och pulveriserat metalliskt magnesium som katalysator.3i

Metoden har använts för reduktion av olika oximer till primära aminer, dock inte till amfetamin eller dess analoger. Utbytet är i allmänhet >80%. Den använder 3 eq HCO2NH4 och 4 eq Mg-pulver per 1 eq av oximen, vilket ger fullständig omvandling på <1 h. Metoden, om den är reproducerbarkan metoden, om den är reproducerbar, ha en måttlig produktionspotential. De möjliga nackdelarna är egenskaperna hos det kommersiella Mg-pulvret (tillgängligt från olika leverantörer) och isoleringsförfarandet (amfetamin, som är relativt flyktigt, skulle behöva destilleras). I allmänhet är det förmodligen värt att experimentera.

f) Allmän metod för oximreduktion med metallisk zink och ättiksyra eller aluminiumamalgam.

Även om det är effektivt för vissa aktiverade oximer,3j, 3k ger zink tydligen endast låga utbyten av aminerna från vanliga ketoximer, sannolikt inklusive amfetaminer. Dessutom kan biprodukter uppstå. Aluminiumfolie, täckt med en mycket tunn film av amalgam, reducerade effektivt en aktiverad oxim,3l men reduktioner av vanliga ketoximer (inklusive amfetaminprekursorn) verkar ge lägre utbyten, och det kan finnas biprodukter. Dessutom används mycket giftig kvicksilver(II)klorid (HgCl2). Det finns således en verklig risk för kontaminering och förgiftning med elementärt kvicksilver och dess föreningar, och bör undvikas för alla produkter som är avsedda för konsumtion.



Sammanfattningsvis är den ursprungliga reaktionen, enligt schemat nedan, felaktig. De korrekta förfarandena diskuteras i kapitel B ovan och visas i schema 4. Det ursprungliga schemat bör därför korrigeras i enlighet med detta och eventuellt modifieras och utökas

Ursprungligt schema:

Referenser för kapitel B



1. Nyligen genomförd fullständig syntes av amfetamin( och metamfetamin):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artikel med öppen åtkomst). Den detaljerade syntetiska proceduren för amfetaminsyntesen presenteras i en separat fil, (kompletterande information, på adressen: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Kort beskrivning : Experimentet involverar oximberedningen, följt av reduktionen till racemisk amfetamin, med användning av Na / propanol. Utbyte: ~ 8,5 g, ~ 85% över två steg). Dessutom ingår procedurerna för separation av racemiskt amfetamin (vinsyrametoden) och syntes av metamfetamin, i två steg, från amfetamin).



2. Allmänna metoder för framställning av oximer (från ketoner och hydroxylaminhydroklorid)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Villkor: Na2CO3, etanol, vatten)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Villkor: utspädd NaOH, vatten, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Förhållanden: natriumacetat, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Allmänna metoder för reduktion av oximer till primära aminer



Katalytiska reduktioner (väte och en katalysator)



3a Fred W. Hoover et al. Syntes av 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol och dess metylerade derivat. Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/ med DOI-nummer 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fysiologiskt aktiva sekundära aminer. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine och relaterade föreningar. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/ med DOI-nummer 10.1021/ja01100a043



Reduktion med natriummetall/alkoholer



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, s. 776.(hämtas från https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).



3d Xing Fan, et al. Effektiv syntes och identifiering av nya propan-1,3-diaminobryggade CCR5-antagonister med variation på den grundläggande centrumbäraren. European Journal of Medicinal Chemistry,volym 45, nummer 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/ med DOI-nummer 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reductions using LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, s.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Upptäckt av tetrahydrokarbazoler som dubbla pERK- och pRb-hämmare. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med DOI-nummer 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Elektronparamagnetisk resonans (EPR) -studie av spinnmärkta camptothecin-derivat: Ett annorlunda utseende av det ternära komplexet. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av DOI-nummer (10.1021/jm101232t ).



Andra reagens för reduktion av oximer



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med DOI-nummer 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-katalyserad effektiv reduktion av oximer till aminer med hjälp av ammoniumformiat. Syntetisk kommunikation: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med DOI-nummer 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Kapitel C.



Ett allmänt enstegsförfarande för framställning av olika

amfetaminer via katalytisk hydrogenering.

De flesta ketoner, inklusive fenylaceton (BMK), kan direkt omvandlas till motsvarande primära aminer med hjälp av en reaktion som kallas reduktiv alkylering (dvs. reduktiv aminering). Reaktionen innebär att ammoniak initialt tillsätts till en karbonylgrupp och reversibel bildning av instabil imin, som inte isoleras. Iminen reduceras sedan till amin med hjälp av väte i närvaro av en katalysator (Raney nickel, PtO2 etc). Bildning av en sekundär amin undertrycks till stor del av närvaron av ammoniak, i stort överskott. De tidiga procedurerna involverade mycket höga tryck (~350 atm, ~150oC), vilket är obekvämt och mycket farligt, och kräver också specialutrustning.1 Senare modifieringar möjliggjorde mycket lägre tryck och temperaturer, vilket gör reaktionen praktisk att utföra.2,3 Även om utbytet tenderar att vara måttligt, delvis på grund av bildandet av sekundära aminer som biprodukter, kan reaktionen vara ekonomisk i stor skala. Den erhållna primära aminen renas genom destillation under reducerat tryck.

Den allmänna proceduren illustreras med en katalytisk reduktiv alkylering av fenylaceton (BMK) med ammoniak, schema 5:

Schema 5. Allmänt förfarande för syntes av amfetaminer, via katalytisk reduktiv alkylering av ammoniak

Särskild utrustning för hydrering vid lågt tryck är obligatorisk. (Många är lättillgängliga eftersom de används inom livsmedelsindustrin). Apparaten kan också byggas enligt instruktionerna i Organic Syntheses (med betydande ändringar, med användning av moderna delar och material).4 Skakningssystemet , som visas i fig. 5, ska ersättas med en kraftfull magnetomrörare och hydrogeneringskärlet ska vara tillverkat av icke-magnetiskt rostfritt stål (endast för icke-korrosiva lösningar). (Vanligtvis är det tillverkat av glas). Observera att all hantering av gasformigt väte, särskilt under tryck, är mycket riskfylld på många sätt (t.ex. läckage och explosiv antändning ) .Felaktig hantering av katalysatorn i kontakt med luft kan ocksåleda till självantändning. Dessutom är det obligatoriskt att använda kommersiella vätgastankar med högt tryck som vätgaskälla och dedikerade, reducerande tryckregulatorer för vätgas.

Fig. 5 Hemmagjord hydrogeneringsapparat

Sammanfattningsvis är denna allmänna metod genomförbar för produktion av amfetamin och dess analoger, förutsatt att den specialiserade hydrogeneringsutrustningen finns tillgänglig. Vissa ytterligare experiment och modifieringar av förfarandet är nödvändiga, inklusive katalysatorvariationer.

Referenser för kapitel C



1. Organiska synteser, Coll. Vol. 3, s. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Ladda ner från webbplatsen https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. En reduktiv alkyleringsmetod vid lågt tryck för omvandling av ketoner till primära aminer. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Fysiologiskt aktiva sekundära aminer. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine och relaterade föreningar. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Apparat för katalytisk reduktion. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Ladda ner från webbplatsen https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Kapitel D.



Framställning av olika amfetaminer via tvåstegs Leuckart-reaktion

Leuckart, även känd som Leuckart-Wallach-reaktionen, innebär en tvåstegsprocedur, reduktion och hydrolys, enligt nedan. Reaktionen har granskats.1a,1b

I det första steget omvandlas karbonylföreningar (aldehyder eller ketoner) reduktivt till motsvarande formamider med hjälp av reagenser som vattenhaltigt ammoniumformiat,2 torrt ammoniumformiat, blandningar som innehåller fri myrsyra och/eller formamid, ren formamid etc. Användningen av formamid/vatten i stället för ammoniumformiat har optimerats för andra aminer än amfetamin.3

I det andra steget syrahydrolyseras den erhållna formamiden (som är stabil, men vanligtvis inte isoleras) till aminsaltet, medan den fria aminen isoleras genom basifiering av blandningen. Basisk formamidhydrolys är mycket långsammare och ger inga fördelar, men den kan användas om reaktionen utförs i stålreaktorer som inte är syrabeständiga.

Det finns många varianter, inklusive några nyare modifieringar (t.ex. speciella katalysatorer,4 mikrovågsstrålning (MW) 5 etc). Dessa nyare förfaranden är visserligen användbara och effektiva, men kan inte tillämpas i stor skala, t.ex. >50-100 g. Detta beror antingen på katalysatorkostnaden och luftkänsligheten eller på att det saknas nödvändig utrustning, t.ex. kraftfulla mikrovågskällor. (Direkt exponering för kraftfulla, oskyddade mikrovågskällor är mycket farlig. Även om det inte är en joniserande strålning orsakar den snabb inre uppvärmning, organskador och dödsfall).

Den klassiska Leuckart-reaktionen tillämpad på amfetaminberedning visas i schema 6.

Schema 6. Amfetaminframställning med Leuckart-reaktion.


Även om reaktionen är tidskrävande, mödosam (med flera operativa steg) och kräver höga temperaturer, är den kostnadseffektiv och lämplig för storskaliga produktioner. Dessutom krävs ingen specialutrustning. Därför har den använts i stor utsträckning i laboratorier, främst för olika amfetaminanaloger (och många andra, orelaterade primära aminer), industriellt och även av olika grupper som verkar utanför lagliga ramar.


Sammanfattningsvis används denna allmänna metod ganska ofta vid framställning av amfetamin och dess analoger, främst substituerade på den aromatiska ringen. Rättelser/tillägg:

Det finns ett fel i den andra delen av det ursprungliga reaktionsschemat nedan, eftersom väteperoxid (H2O2) aldrig används i Leuckartproceduren, såvitt det är känt. Istället är reagenset i fråga saltsyra, dvs HCl/H2O. Dessutom kan schemat modifieras ytterligare, baserat på schema 6 och diskussionen i kapitel D ovan.

Ursprungligt schema:

Referenser för kapitel D

1. Recensioner

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Ladda ner från webbplatsen

1b. Umar, Q. et al. En kort översyn: Framsteg i syntesen av amin genom Leuckart-reaktionen. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (öppen åtkomst)

Ammoniumformiat genererat in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Fenyletylamin. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fysiologiskt aktiva sekundära aminer. β-(o-Metoxifenyl)-isopropyl-N-metylamin och relaterade föreningar. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI-nummer: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (öppen tillgång)


Användning av en speciell katalysator

4. Kitamura et al. Katalytisk reduktiv aminering av ketoner av Leuckart-Wallach-typ. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av tillhandahållet DOI-nummer (10.1021/jo0203701)



Användning av mikrovågsstrålning

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, volym 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Ladda ner från webbplatsen https://sci-hub.se/, med hjälp av det angivna DOI-numret (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Kapitel E.



Separation av (+)S- och (-)R-enantiomerer av amfetamin

I preparativ skala erhålls amfetamin alltid som racemisk blandning, som är optiskt inaktiv (består av lika stora mängder av S- och R-enantiomerer ). När det gäller amfetamin är dextroform, dvs. (+)S-enantiomer, mycket betydligt starkare stimulerande av centrala nervsystemet (CNS) än (-)R-enantiomer och har mindre biverkningar.

Eftersom amfetamin har använts som receptbelagt läkemedel i årtionden (t.ex. läkemedlet Adderall1) har det funnits ett behov av att använda den mer aktiva enantiomeren, dvs. (+)S-amfetamin. Därför utvecklades effektiva metoder för enantiomerseparation. (För optimal farmakologisk aktivitet innehåller dock Adderall båda enantiomererna, i förhållandet (+)S/(-)R = 75:25).

För närvarande består den viktigaste praktiska, storskaliga separationen av amfetamin-enantiomerer av en fraktionerad kristallisation av salterna, som erhålls från naturligt förekommande, optiskt aktiva syror. (Många andra optiskt aktiva aminer, som inte är relaterade till amfetamin, erhålls också analogt). Dessa syror är vanligen L-(+)-vinsyra och dess derivat samt L-(-)-äppelsyra. I allmänhet kan dock endast en ren enantiomer av aminen isoleras, medan den motsatta erhålls genom att använda den motsatta enantiomeren av syran, t.ex. D-(-)vinsyra. Eftersom dessa syror inte förekommer naturligt måste de enantiosepareras och är därför mycket dyrare. (Under de senaste åren har många enzymatiska enantioseparationer blivit industriellt gångbara, men de kräver noggrant val av enzymstammar, reaktionsförhållanden etc. och är ofta olämpliga för enkla separationer. Många enkla, preparativa exempel är dock kända, t.ex. det som beskrivs i Vogel2).

När det gäller själva amfetaminet kräver den önskade (+)S-amfetaminet (dvs. dextroamfetamin) L-(+)-vinsyra och separationen är relativt enkel, vilket utvecklas nedan. Det bör noteras att utbytena i allmänhet inte är höga, utan ligger i intervallet ~50-60%, vilket resulterar i totala utbyten på endast ~25% (om den motsatta enantiomeren kasseras). Medan separationen måste utföras med metamfetamin, eftersom levometamfetamin är praktiskt taget inaktivt, är enantioseparation inte alltid obligatorisk när det gäller amfetamin, beroende på den specifika föreningen och den avsedda användningen (som nämnts ovan är Adderall en S/R-blandning i förhållandet 75/25).

Separation av dextraamfetamin har uppnåtts för flera decennier sedan (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 till SK&F).3 En liknande separationsmetod, genom fraktionerad kristallisation av diastereoisomera salter, har publicerats i en mycket ny vetenskaplig artikel4 och presenteras i schema 7 nedan.

Det är också anmärkningsvärt att övervakning av enatioseparationen inte är ett enkelt förfarande, även om det praktiserades med manuella polarimetrar sedan 1800-talet. (Med hjälp av polarimetrar kan enantiopurity för en känd förening beräknas med hjälp av en enkel ekvation, som inte visas här. Andra optiskt aktiva föreningar får dock inte förekomma). Andra metoder, särskilt HPLC-utrustning med kirala kolonner, har använts i stor utsträckning under senare år, och de tillåter förekomst av andra optiskt aktiva föreningar. Utrustningen är dock ganska dyr.

Visa bifogad fil G09DPhZORt.png

Schema 7. Separationsförfarande för racemisk amfetamin till de rena enantiomererna (+)S och (-)R.

Referenser för kapitel E

1. https://www. drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5:e upplagan. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3. Sida: 812.

3. I allmänhet kan fullständiga patenttexter laddas ner gratis och anonymt från olika nationella patentmyndigheters webbplatser. Det tyska patentverket är särskilt rikt och tillhandahåller miljontals patent från länder över hela världen. Om patentnumret och landskoden är kända (t.ex. US2276508) är det mycket enkelt att söka i patentdatabasen och att ladda ner hela texten som pdf-fil. (Mer avancerade sökalternativ finns också tillgängliga). Den relevanta adressen för sökning är:

DEPATISnet | Grundläggande sökning

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analytiker, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artikel med öppen åtkomst).

Den detaljerade syntetiska proceduren för amfetaminsyntesen och enantiomerupplösningen presenteras i en separat fil, kompletterande information, på adressen: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Referensen anges också i kapitel B).

Anmärkningar om den farmakologiska aktiviteten hos amfetamin och dess syntetiska derivat, liksom vissa endogena fysiologiskt aktiva aminer, inklusive olika neurotransmittorer

En omfattande presentation av amfetaminets farmakologi finns i ref. 1. Den omfattar också den farmakologiska jämförelsen av amfetamin, endogena kathekolaminer, olika analoger samt 2-fenyletylamin (som alla är mycket olika).

Referenser för anteckningar

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14:e upplagan. Redaktörer: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 av McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Ladda ner från: https://libgen.is/ (och andra domäner om sådana finns) och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök på webbplatsen med hjälp av ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trettioåttonde upplagan. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Utgiven av Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, Storbritannien ©Pharmaceutical Press 2014

Ladda ner från: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ och andra domäner om sådana finns) och spegellänkarna däri (vissa kanske inte fungerar). Sök på webbplatsen med hjälp av ISBN 978-0-85711-139-5 eller "Martindale: Den kompletta läkemedelsreferensen"