Şunu açıklığa kavuşturalım: MDMA'nın yalnızca bir 'türü' vardır

[triptonaut123]

Adil olmak ve konuya bağlı kalmak gerekirse, sadece bir tane 3,4-Metilendioksimetamfetamin (MDMA) vardır. Gerçekten de %100 saf formda başka bir MDMA yoktur çünkü isim belirli bir molekülü temsil etmektedir. Etkileri etkileyen safsızlıklar ve sentezin zor olduğu konusunda istediğiniz kadar tartışabilirsiniz ve %100 saf MDMA nadiren yasadışı devrelerde satılır, ancak bu OP'nin yaptığı noktanın dışında.

 

[Richardrahl]

Herhangi bir hidrat vb. dahil ediyor musunuz?

 

[Richardrahl]

Burada daha önce ayrıntılı olarak açıklandığı üzere, çok bileşenli katı formların doğası gereği tuzlar, kokristaller ve hidratlar arasında önemli bir örtüşme vardır (Şema 2) ve bu durum sınıflandırma söz konusu olduğunda zorluklar yaratabilir. Bunu akılda tutarak, yazarların güçlü fikir birliği, bu ve bir dizi başka nedenden dolayı kokristallerin doğal olarak tuzlarla gruplandırılması gerektiği yönündedir:
-Bir tuz ile bir kokristal arasındaki farkın sadece bir protonun yaklaşık 1 Å hareketi olabileceği göz önüne alındığında, katı bir formdaki etkileşim türünün aslında onu sınıflandırmak için kullanılması için herhangi bir neden var mıdır? Örneğin, bir API'nin formik asit solvatı bir solvat, bir kokristal veya bir tuz olarak sınıflandırılabilir. Ancak, yalnızca iki bileşen arasındaki etkileşimin doğası, böyle bir moleküler kompleksin nasıl sınıflandırılacağını söyleyecektir. Bu etkileşimin doğasının farmasötik bilimi ve klinik performansla herhangi bir ilgisi var mıdır?
-FDA tarafından gündeme getirilen "tuz kokristal sürekliliği" (17) konusu, bu fenomenin sıklığı veya önemi hakkında bir sonuca varmak için yeterli genişlikte veya derinlikte incelenmemiştir. Dahası, tuzlar ve farmasötik kokristaller birlikte gruplandırılırsa konu tartışmalı hale gelir.
-Tuzlar gibi, kokristaller de tanımlanmış stokiyometrilere ve ortak bileşen etkileri (tuzların ortak iyon etkilerine benzer), çoklu iyonizasyon (API ve koformer) ve birleşme (kendi kendine birleşme ve kompleksleşme) gibi benzer çözelti türleşme özelliklerine sahiptir.
-Tuzlara benzer şekilde, kokristaller bir çözünürlük ürünü (Ksp) ve bir pHmax (kokristalin termodinamik stabilite bölgesini belirleyen) sergileyecektir. (18) Bu özellikler, kokristallerin güvenlik ve etkinliklerine ilişkin makul bir güvence sağlamak için ihtiyaç duyacakları performans yönleri ve analitik prosedürler (koformer seviyesi, ortak bileşenler gibi) açısından büyük önem taşımaktadır.
-Halihazırda kokristal olarak sınıflandırılabilecek pazarlanan ilaçlar bulunmaktadır. Kafein sitrat, (19) Depakote (sodyum valproatın valproik asit kokristali), (20) ve Escitalopram oxalate tuz olarak pazarlanmaktadır ancak önerilen tanıma göre kokristal olarak sınıflandırılabilirler.
-Kokristallerdeki polimorfizm (aynı bileşime sahip farklı paketleme düzenlemeleri, örneğin karbamazepin: sakarin (21) (Şekil 3), piroksikam: 4-hidroksibenzoik asit (11d) ve kokristallerin hidratları) (22) kokristal oluşturucuların bir yardımcı madde ile aynı rolü oynadığı fikrine meydan okumaktadır. Aksine, kokristaller patentlenebilen yeni katı formlardır (23) ve çözünürlük gibi fizikokimyasal özellikleri her iki yönde de modüle ettikleri bilinmektedir

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ben "harita" değilim A-seviyelerim sırasında (İngiltere'deki lise versiyonu), sanat dersini bırakıp kimya dersine girme kararı aldım. Okul yıllarım boyunca kimyadan gerçekten keyif almaya başlamıştım ve nihayetinde kimya bana çok soyut gelen sanattan daha iyi bir seçenek gibi göründü - kimya kesin ve öngörülebilir, değil mi? Ancak o yıllarda ve sonrasında aldığım kimya diplomasında öğrendiğim şey farklıydı: Bilim kesin değildir ve anlayışımız sürekli gelişmektedir. Bilim, kare deliklere giderek daha karmaşık yuvarlak mandallar yerleştirmeye yönelik amansız bir girişim gibi görünmeye başladı.


Bununla birlikte, insanoğlunun bilimsel çabalarının sonuçları, mühendislik ve tıp alanındaki başarıları da içerdiğinden, şaşırtıcı ve gerekli değildir. Mesele şu ki, bu başarılar bile kusurludur; her zaman tam olarak anlaşılamazlar ve riskler taşıyabilirler. Tıpkı yapısal ve mimari dehasıyla ödüller kazanan bir binanın yıllar sonra bilinmeyen hatalara sahip olup çökmesi gibi, hedef endikasyonunda son derece etkili olduğu gösterilen bir ilaç da ruhsatlandırıldıktan sonra ortaya çıkan bilinmeyen yan etkileri beraberinde getirebilir.


Bu arka plan, ilk kez 1912'de geliştirilen ve 1914'te Merck tarafından patenti alınan MDMA gibi iyi bilinen bir molekülün kimyasının neden kesin olmadığını, henüz tam olarak bilinmediğini ve hala ayrıntılı, sıkı analizler ve kontroller gerektirdiğini anlamama yardımcı oluyor.

Ve neden suda kolayca çözünmediği. Sanırım bu son argüman da davanıza karşı en güçlü argüman. . MDMA'nın saf meth parçaları gibi görünmeye başladığı noktaya kadar çoklu çözücülerde çoklu yeniden kristalizasyonlardan sonra bile, ancak yine de suda veya oral olarak sorun yaşıyorlardı.MDMA'yı saf meth gibi görünecek şekilde yeniden kristalize ettiğimde% 60-70 aralığında mükemmel bir biyoyararlanıma sahip olduğu pencereden uçup gidiyor. Bende ve diğer birçok insanda garip bir şekilde hala cansız hissediliyordu?


Dolayısıyla bir molekülün erken faz API ve ilaç ürününden ticari bir ürüne giden yolu yinelemeli bir yoldur. Sentez, potansiyel safsızlıklar, izomerler, kristal formlar ve fiziksel özellikler hakkında artan seviyelerde anlayış gerektirir; bunların hepsi ilacın güvenliğini ve farmakolojisini etkileyebileceğinden kontrol edilmeli ve tam olarak anlaşılmalıdır.

MDMA'nın kimyası belirli değildir ve hasta erişimini ve güvenliğini geniş ölçekte sağlamak için ihtiyaç duyduğumuz ticari standarda ulaşmak için uzman geliştirme gerektirir. Bununla birlikte, bu bileşiğin kimyası hakkında öğrenmeyi bırakmamız beklenmemelidir; üretim süreci, ölçek ve ürün formülasyonundaki değişiklikler beraberinde yeni zorluklar ve dersler getirebilir.

MDMA'nın Ticari Kimyası: Araştırmadan Hasta Erişimine

Heather Clouting, M.Sc. tarafından yazılmıştır MAPS Bülteni Bahar 2020: Cilt 30, No. 1 Bu makaleyi indirin. Yaklaşık 20 yıl önce, üniversitenin son yılında kimya alanında lisans eğitimi alırken, iki öğrenci arkadaşımın ve benim, organik kimya dersimizin daha verimli olmasını önerdiğimiz için asi olduğumuzu düşünmüştüm...

maps.org

 

[Richardrahl]

Ben de bu konuda bir bok bilmediğimi söylemek istiyorum ama başkalarının benden daha iyi anladığı bir şeyler olmalı. ve dereceleri var ama dürüst olmak gerekirse, gerçek profesyonellerin 100'lerce kilo üreten insanların bile hala bir şeyleri kaçırdığını düşünüyorum belki nick sand veya diğerleri biliyor olabilir ... ama sonra tekrar MAPS'ın bana veya başkalarına karşı çok daha fazla bilgisi bile yok ...

 

[Richardrahl]

İnanın bana o kadar basit değil.

Çok karmaşık değildir ve suda kolayca çözülür. Sanırım bu son argüman da davanıza karşı en güçlü argüman. Mide MDMA'nın herhangi bir formunu parçalayacaktır çünkü çok kolay çözülür. 60-70 aralığında mükemmel bir biyoyararlanıma sahiptir. MDMA polimorfizminden bu kadar endişeleniyorsanız, malınızı suda çözün, artık polimorfizm yok, sadece sudaki MDMA molekülleri.

 

[Richardrahl]

Suya birçok farklı mdma çeşidi attığımızı, daha fazla mdma eklediğimizi, IM/IV olarak BOOFED ettiğimizi garanti ederim. Bu, kirlilik, polimorfizm ve benzerlerinin neden olduğu düşük kaliteli mdma'dır.

 

[triptonaut123]

Anlıyorum dostum, MDMA senin için aynı şeyi hissettirmiyor, yaklaşık 40 yıldır kullanıyorsun. Beyninde bir etki yarattı ve yaratmasa bile çok fazla şey biliyorsun ve sihir kayboldu. İnsanlar 80'lerden beri MDMA'nın büyüsünün kaybolduğundan bahsediyor, bu yeni bir şey değil. Karımı 40 yıl boyunca becerirsem, ilk aydaki gibi olmayacak, bunu kabul etmekte utanılacak bir şey yok. MDMA alırsam, neredeyse tam etkiyi hissediyorum, ama yine de aynı değil, bir şeyler eksik. Bunun için bileşiği suçlamıyorum, tamamen saf, sadece makine (beynim) onu farklı algılıyor. Eğer bir arkadaşımı tanıştırırsam (ve birçok kez yaptım), hayatlarının deneyimini yaşayacaklar. On yıl sonra bundan bahsedecekler ve bahsedeceklerini biliyorum, bu yüzden yapıyorum. Ama aynı zamanda bu duygunun benim için yok olduğunu da biliyorum.

Bu muhtemelen bu başlıktaki son mesajım olacak, çünkü burada bir duvara konuştuğumu hissediyorum. Bana literatürde polimorfizmle ilgili sorunları olan suda çözünen bir ilaç örneği bulun. Çok zorlanacaksınız, bunu size garanti ederim. Ve eğer apolar tarafta bir şey bulursanız, çözümün ne olduğunu biliyor musunuz? Evet, onu tuz yapmak. Tanım gereği, önce suda tamamen çözülerek yutulan herhangi bir molekülün polimorfizm sorunu yoktur.

 

[Richardrahl]

Sihir kaybı" sorunu açıklamamaktadır, çünkü alternatif etki profili MDMA VİRGİNLERİ VE KISA KULLANIM GEÇMİŞİ OLAN KULLANICILAR DA DAHİL OLMAK ÜZERE MDMA'ya yeni başlayan kullanıcılar tarafından deneyimlenmiştir. Ayrıca, bu düşük kaliteli MDMA'yı deneyimleyen birçok kullanıcı, diğer ürün partilerinden elde edilen geleneksel MDMA'yı deneyimlemeye devam etmektedir....

Ve size söylüyorum ADAM %100 cam gibi görünen, şahsen Dh20, aseton ve MEOH ile 3-4 kez yeniden kristalleştirdiğim MDMA'm vardı ... FTIR'dan geçti ... suya koydum ya da normal olarak aldım ve ne diyebilirim ki Subpar bir etkisi vardı ... Eminim bilmediğimiz şeyler vardır. Ya bir sıvıdaki çözünürlüğü ve çözünmeyi etkileyen polimorflar ya da benim ve diğerlerinin hiçbir fikri yok

Bu partiden sonra KENDİM MDMADOTCOM'dan gerçekten iyi bir partiyle karşılaştım ve kız arkadaşım da öyle. Sonra çöplerle karşılaştım. Her iki kristali de FTIR ile karşılaştırdım.

Ayrıca mdmadotcom partisinden önce penta imalattan safrolden yapılmış mdma aldım, ancak insanlar 300 + mg'a ihtiyaç duydular, ancak gcms'yi geçti ve NMR'yi geçemedi.

Ayrıca bu 300 mg olayından sonra iyi partilerle karşılaştım... ne olduğunu bilmiyorum ama gerçekten iyi görünmesi için temizledim, suya koydum vb. Ve bu gerçekten çok çok garip dostum... göründüğünden çok daha fazlası

 

[Richardrahl]

Anlıyorum dostum, MDMA senin için aynı şeyi hissettirmiyor, neredeyse 40 yıldır kullanıyorsun. Beynine zarar vermiş. Anladığını sanmıyorum.

Çünkü 2007'den sonra hem iyi hem de kötü partiler yaşadım. Ve 2021/22'ye kadar iyi kalitede mdma buldum. Ve sonra kötü parti. Bu kesinlikle bir şey. Ne olduğu hakkında hiçbir fikrim yok. Ve hayır. Gerçekten saf çoklu yeniden kristalleşme FTIR test edilmiş mdma'yı suya koymak... hala cansız etkileri vardı... mdmadotcom partisine geri dönmek iyiydi. Çöp ürüne geri döndüğümde çöptü. Çöp ürünü deneyip bekledikten sonra tekrar mdmadotcom'u deniyorum.

Beklediğim gibi çalışıyor

MdmaDOTCOM ve diğer birkaç partiden sonra boofed veya suda ya da ne olduğu önemli değildi, sadece işe yaradı. Daha iyi bakmak için artık NMR'a erişimim olmadığı için üzgünüm.

 

[Richardrahl]

Bana literatürde polimorfizm sorunu olan suda çözünen bir ilaç örneği bulun.

Tamam, ısırırım.

Abbott Laboratories'in HIV enfeksiyonu ve AIDS tedavisinde kullanılan antiretroviral ilacı Ritonavir'in sonuçları ve polimorfizm ile ilgili sorunlar henüz evrensel olarak anlaşılamamıştır. Küresel ilaç endüstrisi tarafından polimorfizm konusunda henüz yaygın bir önlem alınmamıştır, bu nedenle hikayeyi tekrarlamakta fayda vardır.


1996 yılında Abbott, geliştirmesi şirkete 200 milyon dolardan fazlaya mal olan etkili bir proteaz inhibitörü olan Norvir®'i piyasaya sürdü. İlaç kapsüllenmiş bir etanol/su çözeltisi olarak formüle edilmişti. 1998 yazında ABD'deki bir fabrikada ve daha sonra İtalya'daki bir fabrikada yeni bir kristal formunun (polimorfizm) ortaya çıkmasıyla ilacın tedariği kesintiye uğradı. Termodinamik olarak daha stabil olan bu yeni polimorfik form, önceki materyalden çok farklı fiziksel özelliklere sahipti ve Abbott ilacı satıştan çekmek zorunda kaldı. Yeni form çözünme testlerinde başarısız olmuş ve kapsüllerin içinde çökelmiştir. Şirket tahminen 250 milyon dolarlık satış kaybının yanı sıra ürün piyasadan çekilirken orijinal polimorfu geri kazanmaya çalışırken yüz milyonlarca dolar kaybetti. Ürünün piyasada bulunmamasının pek çok AIDS hastasına yardımcı olmadığına şüphe yok. Görünen o ki, üretim sırasında elde edilen bir bozunma ürünü, ikinci bir kristal formun, ikinci bir polimorfun ortaya çıkmasını başlatmıştı.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polimorfizmin ilaç üretimi üzerindeki etkisi

İlaç maddesindeki polimorfizm hakkında bilgi sahibi olan jenerik ilaç bilimcisi, polimorfizmin etkilerinin üstesinden gelecek bir formülasyon tasarlamalıdır. Suda yüksek oranda çözünen bileşiklerin biyoeşdeğerlik üzerinde hiçbir etkisi yoktur, çünkü herhangi bir ilacın biyoyararlanımındaki ilk adım çözünürleştirmedir. Polimorfizmin yüksek oranda suda çözünen bir bileşik durumunda sahip olabileceği tek etki üretilebilirlikle ilgilidir. Partikül şekli ve toz yoğunluğunun

Ancak mdma kullanıcıları suya girmeden önce ezmişlerdir...

Polimorfizmin formülasyon biyoeşdeğerliği üzerindeki etkisi

Ritonavir örneğinde gösterildiği gibi, polimorfizmin birincil etkisi ilaç ürününün çözünmesi ile ilgilidir. Çözünme biyoeşdeğerlik için bir ön koşuldur çünkü ilacın gastrointestinal sistem tarafından emilebilmesi için önce çözünmesi gerekir [18]. Genel olarak en stabil polimorfik form en düşük çözünürlüğe sahip olacaktır. Biyoeşdeğerlik göreceli biyoyararlanım olduğundan, az çözünen bileşikler söz konusu olduğunda, polimorfizmin üstesinden formülasyon kimyası ile gelinmelidir.

Sonuç
İlaç maddesi polimorflarının jenerik ilaç geliştirme üzerindeki etkisi, ilaç maddesinin çözünürlüğü ve ilaç ürününün çözünmesi etrafında dönmektedir. Polimorfizmin varlığı literatür aracılığıyla tespit edildikten sonra, mevcut ilaç maddesi değerlendirilmelidir. İlaç maddesinin çözünürlüğüne bağlı olarak formülasyonlar geliştirilebilir. Çözünürlüğü zayıf olan bileşikler söz konusu olduğunda, formülasyon polimorfizmin çözünme üzerindeki etkisini azaltacak şekilde geliştirilmelidir.

 

[Richardrahl]

İlaçların Biyoyararlanımında Çözünürlüğün Önemi

Çözünürlük, bir çözünenin çözücü içinde homojen bir çözelti oluşturmak için bir çözücü içinde çözünme yeteneğidir. Bu özellik sıcaklık ve basınçtan etkilenir[17]. Tipik sulu çözünürlükler, ABD Farmakopesi de dahil olmak üzere çeşitli Farmakopelerde belirtilmiştir(Tablo 1).
Çözünürlük ilaçların temel bir özelliğidir, çünkü membranlardan emilmek ve etki bölgesine ulaşmak için çözünmeleri gerekir. Sonuç olarak, çözünürlük ilaç biyoyararlanımını etkileyen en kritik ve önemli parametrelerden biridir, yani bir ilacın farmasötik dozaj formu ve uygulama yolundan bağımsız olarak etki yerinde uygun bir konsantrasyonda bulunma kabiliyetidir.


Çözünürlük parametresinin önemi, ilaç maddelerini sulu çözünürlüklerine ve bağırsak geçirgenliklerine göre sınıflandırmak için bilimsel bir çerçeve olan Biyofarmasötik Sınıflandırma Sisteminde (BCS)[24] doğrulanmıştır[22,25]. BCS, hemen salınımlı katı oral dozaj formlarından ilaç emiliminin hızını ve kapsamını yöneten üç ana faktörü dikkate alır: (1) çözünme; (2) çözünürlük; ve (3) bağırsak geçirgenliği. BCS'ye göre ilaç maddeleri aşağıdaki gibi sınıflandırılır:

• Sınıf 1: Yüksek Çözünürlük-Yüksek Geçirgenlik
• Sınıf 2: Düşük Çözünürlük-Yüksek Geçirgenlik
• Sınıf 3: Yüksek Çözünürlük-Düşük Geçirgenlik
• Sınıf 4: Düşük Çözünürlük-Düşük Geçirgenlik
  
  
  Aslında, bir polimorf ile diğerinin çözünürlüğü arasındaki farkların tipik olarak 2 kattan[34] veya daha nadiren 5 kattan[35] daha düşük olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, bir polimorf orijinal bileşiğe kıyasla çözünürlükte hafif bir iyileşme sunabilirken, bu fayda orijinalden daha az kararlı olduğu gerçeğini dengeleyebilir ve bu nedenle orijinal bileşik yerine bu polimorfu seçmenin hiçbir avantajı olmayabilir. Aslında, metastabil ve daha çözünür formlar nispeten kısa bir süre içinde daha termodinamik kararlı forma dönüşme eğilimindedir. Belirli yardımcı maddelerin veya belirli kimyasal ve/veya teknolojik işlemlerin varlığı katı hale geçişi hızlandırabilir[36,37]. Bu geçiş, metastabil formların göreceli termodinamik stabilitesine göre ilerleyebilir veya ritonavir örneğinde olduğu gibi klinik uygulama üzerinde önemli yansımaları olan bir polimorfun diğerinde tohumlarının varlığıyla hızlanabilir (özel paragrafa bakınız).
  Uygunsuz bir şekilde psödopolimorf[38] olarak da adlandırılan solvatlar, kristal yapı içinde stokiyometrik veya stokiyometrik olmayan oranlarda çözücü içeren kristal katılardır. İçerilen çözücü su olduğunda, solvat hidrat olarak adlandırılır[27]. Genel olarak, organik çözücü kalıntılarının varlığı toksik olabileceğinden, ilaçlar ve farmasötikler için solvatların kullanılması istenmez; insan kullanımına yönelik ürünlerdeki tüm organik çözücüler için düzenlemeler, formüle edilmiş preparattaki kalıntı çözücüye günlük olarak ne kadar maruz kalmaya izin verildiğine dair belirli sınırlar belirler.
  Bir ilacın çözünürlüğü ve çözünme hızı, farklı solvatlar ve özellikle hidratlar için önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Farmasötik solvatlar ve hidratlarla ilgili önemli incelemeler Morris[39] ve Khankari ve Grant[11] tarafından yapılmıştır.
  Hidratlar, karşılık gelen susuz formdan daha hızlı veya daha yavaş bir çözünme hızına sahip olabilir, ancak daha sık olarak, birincisi ikincisinden daha yavaştır[40], çünkü belki de çözünme sırasında su ile etkileşime girebilecek daha az ilaç molekülü bölgesi vardır. Klasik bir örnek, hidrat formundan daha hızlı çözünen teofilin anhidrattır[41,42].
  Diğer durumlarda, hidrat formu susuz formundan daha hızlı bir çözünme hızı sergiler: örneğin, eritromisin dihidratın monohidrat ve susuz formlarından önemli ölçüde daha hızlı bir çözünme hızı sergilediği bulunmuştur[43,44].
  Glibenklamid, pentanol ve toluen solvatları olarak izole edilmiştir ve bu solvatlar, solvat olmayan iki polimorftan daha yüksek çözünürlük ve çözünme hızı sergilemiştir[45].
  Hidratların ve susuz formların fiziksel kararlılığı büyük ölçüde ortamın bağıl nemine ve/veya sıcaklığına bağlıdır[46,47,48] ve bir formdan diğerine geçişler depolama koşullarındaki ve/veya teknolojik işlemlerdeki değişikliklerin bir sonucu olarak ortaya çıkar[37,49].
  Özellikle, susuzdan hidrata geçişler ilaç/araç ara yüzeyinde çözünme sırasında meydana gelebilir ve çözünme hızını ve belki de biyoyararlanımı etkileyebilir[46].

Aşağıdaki paragraflarda, polimorfik sorunların önemli olduğu kanıtlanan az çözünür ilaçların birkaç örneği rapor edilmektedir.

5.1. Kloramfenikol Palmitat

Polimorfizmin biyoyararlanım açısından önemine dair onlarca yıllık klasik bir örnek, daha hoş aromalı bir türev elde etmek amacıyla geliştirilen antibiyotik özellikli bir kloramfenikol ön ilacı olan kloramfenikol palmitattır[64]. Kloramfenikol palmitat üç polimorfik formda bulunur[65,66,70,71], stabil form A (biyolojik olarak inaktif modifikasyon), metastabil form B (aktif modifikasyon) ve kararsız form C[67], bunlar son zamanlarda analitik yöntemlerdeki gelişmeler sayesinde tam olarak karakterize edilmiştir[68,69]. Polimorf A termodinamik olarak stabil olanıdır, ancak insanlardaki emilimi polimorf B'den önemli ölçüde daha düşüktür [72], çünkü Form B, Form A'dan daha hızlı çözünür ve çok daha yüksek çözünürlüğe sahiptir[73]. Kloramfenikol palmitatın emilmeden önce bağırsak esterazları tarafından hidrolize edilmesi gerektiği düşünülürse, bu çözünürlük farkı muhtemelen ester hidroliz oranlarındaki farka ve dolayısıyla oral emilimdeki farka neden olur[74]. Bu sonuçlar, aynı doz uygulandığında metastabil polimorf çok daha yüksek serum seviyeleri verirken, stabil polimorf A tarafından ulaşılan düşük serum seviyeleri ile de kanıtlanmıştır[75].

5.2. Oksitetrasiklin

Uzun yıllardır çeşitli çalışmalardan oksitetrasiklinin hasta kan seviyelerinin oksitetrasiklin kapsüllerinin tedarikçisine göre farklılık gösterdiği[77] veya oksitetrasiklin tabletlerinin in vitro çözünme performansının çeşitli kaynaklara göre farklılık gösterdiği [78] bilinmekle birlikte, bu farklılıklar ancak yakın zamanda farklı polimorfların varlığına bağlanmıştır[76]. Form A polimorfundan hazırlanan tabletler, polimorf B'den hazırlanan tabletlerden önemli ölçüde daha yavaş çözünmüştür: gerçekten de, form A polimorflu tabletler 30 dakikada yaklaşık %55 çözünme sergilerken, form B polimorflu tabletler aynı zamanda neredeyse tamamen (%95) çözünme sergilemiştir. Literatürde yeni bir çalışma bulunmadığından, oksitetrasiklin polimorflarının fiziksel ve kimyasal özelliklerini karakterize eden daha ileri çalışmalar faydalı olacaktır.

5.3. Karbamazepin

Epilepsi ve trigeminal nevralji tedavisinde kullanılan bir ilaç olan karbamazepinin çok farklı polimorfik formları klasik kristalizasyon yöntemleriyle keşfedilmiş ve fizikokimyasal açıdan tamamen karakterize edilmiştir[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Daha yakın zamanda, bir kristal mühendisliği tasarım stratejisi karbamazepinin 13 yeni kristal fazının supramoleküler sentezini kolaylaştırmıştır[90].
Farklı çalışmalar karbamazepinin susuz ve dihidrat formlarının insanlarda benzer farmakokinetiğe sahip olduğunu[92] ve bir diğeri jenerik bir karbamazepin ürünü ile yenilikçi bir ürün arasında biyoyararlanım açısından hiçbir fark olmadığını[93] göstermiş olsa da, karbamazepin ile ilgili çeşitli klinik başarısızlıklar bildirilmiştir [94,95]. Özellikle, klinik başarısızlıklar ve çözünme değişiklikleri nedeniyle geri çağrılan Jenerik karbamazepin tabletlerinde çeşitli sorunlar gözlenmiştir[96]. Jenerik karbamazepin tabletlerin farklı partileri ve tedarikçileri arasında klinik parametrelerdeki tutarsızlıkların ve tekrarlanamayan klinik davranışların depolama sırasında nem alımından kaynaklandığı öne sürülmüştür. Aslında, susuz form suda süspanse edildiğinde susuz karbamazepinin 1 saat içinde dihidrata dönüştüğü iyi bilinmektedir[91]. Daha yakın zamanlarda, karbamazepinin ilk çözünme hızının form III > form I > dihidrat şeklinde olduğu, EAA değerlerinin sırasının ise form I > form III > dihidrat şeklinde olduğu doğrulanmıştır. Bu tutarsızlık, GI sıvılarında form III'ten dihidrata hızlı dönüşüme bağlanabilir[97].

5.4. Ritonavir

HIV-1 enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan proteaz inhibitörü sınıfından bir antiretroviral ilaç olan Ritonavir'in çözünürlük ve çözünme hızı üzerinde güçlü etkileri olan polimorfizme sahip olduğu bulunmuştur. Başlangıçta sadece bir form tanımlanmıştı ve bir etanol/su çözeltisi molekülü içeren yumuşak jel kapsüller olarak formüle edilmişti. Ürünün piyasaya sürülmesinden iki yıl sonra, birkaç parti çözünme spesifikasyonlarında başarısız oldu. Termodinamik olarak stabil yeni bir Form II keşfedildi, ancak bu form çözeltiden çöktü ve referans formdan ~%50 daha düşük intrinsik çözünürlüğe sahipti. Bu durum sonunda üreticiyi orijinal formülasyonu piyasadan geri çağırmaya[36] ve yağlı bir araç içinde yeniden formüle etmeye zorlamıştır.
Katı hal NMR, Yakın Kızılötesi Spektroskopisi, toz X-ışını Kırınımı ve Tek kristal X-ışını dahil olmak üzere katı hal spektroskopisi ve mikroskopi teknikleri kullanılarak, ritonavirin önemli ölçüde farklı çözünürlük özelliklerine sahip iki benzersiz kristal kafes ile konformasyonel polimorfizm sergilediği bulunmuştur[98]. Buna ek olarak, HT taraması, iyi bilinen iki form ve bilinmeyen üç form olmak üzere toplam beş form tanımlamıştır[60].

5.5. Atorvastatin Kalsiyum

Atorvastatin kalsiyum, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörüdür ve kan kolesterolünü düşürmede güçlü bir etkiye sahiptir. Statinler arasında en çok tercih edilen molekül olan atorvastatin, Pfizer tarafından Lipitor® ticari adıyla geliştirilmiş ve pazarlanmıştır[121] ve 2011 yılında patent süresi dolana kadar ABD'de bir numaralı satılan ilaç olmuştur. Atorvastatin kararsızdır ve hidroksiasit formu (HF), hidroksiasit formundan 15 kat daha az çözünür olan lakton formuna (LF) dönüşür[103,104]. Atorvastatin kalsiyumun zayıf çözünürlüğe (0.1 mg/mL) yol açan bu kararsızlığı, oral uygulamadan sonra ilacın düşük biyoyararlanımının ana nedenidir: ATC'nin mutlak biyoyararlanımı sadece %14'tür[105].
En az 60 polimorfik form/solvat/hidrat patentlenmiştir[99,100,101] ve birçok ilaç şirketi farklı atorvastatin kalsiyum polimorflarına dayalı jenerik ilaç formülasyonları geliştirmektedir veya geliştirmiştir.
Patent süresinin dolması nedeniyle, birkaç şirket piyasada stabil kristal polimorf I veya amorf form olarak bulunan atorvastatin kalsiyum aktif farmasötik bileşenini (API) üretmektedir. Pazarlanan atorvastatin kalsiyumda (API) polimorfik safsızlıkların varlığını doğrulamak alışılmadık bir durum değildi ve bunun ilaç biyoyararlanımı ve stabilitesi üzerinde sonuçları vardı[102].

5.6. Axitinib

Axitinib, tümör anjiyogenezini kesintiye uğratan ve böylece kanser hücrelerinin büyümesini önleyen endotelyal büyüme faktörünün bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Güçlü moleküler esnekliği nedeniyle 60 solvat, solvatların polimorfları ve beş susuz formu keşfedilmiştir[106,107,108,109]. Inlyta® ticari adı altındaki ticari formülasyon, kararlı susuz formunu içerir. Alışılmadık bir şekilde, geleneksel kristalizasyon yöntemleri bu en kararlı polimorfun keşfine yol açmamıştır; bunun yerine, solvatların yüksek sıcaklıkta bulamaç haline getirilmesi gibi nadir bir yöntemle elde edilmiştir. Desolvasyon yolunun anlaşılması, aksitinibin en kararlı polimorfunun elde edilmesi için kritik öneme sahipti[107].

5.7. Fenilbutazon

Fenilbutazon, farklı polimorfik[110,111,112] ve çözünmüş formlarda[113] bulunan güçlü bir anti-romatizmal ilaçtır. İki farklı polimorfik form arasında farklı çözünürlükler, çözünme oranları ve oral emilim vurgulanmıştır[114].

5.8. Rifaksimin

Rifaksimin, gastrointestinal emilimi çok düşük olan, ancak yine de geniş bir antibakteriyel aktivite spektrumu gösteren sentetik bir rifamisin türevidir[115,116,117]. Avrupa Farmakopesine göre rifaksimin kristal polimorfizmi gösterir[118] ve çeşitli polimorfları (α, β, γ, δ, ε) tanımlanmıştır[119]. Termodinamik olarak en kararlı form olan α polimorfu ticari olarak kullanılan polimorftur. İn vitro çalışmalar, bu polimorflar için farklı çözünme ve çözünürlük oranları göstermektedir ve köpeklerde yapılan in vivo araştırmalar, en yüksek sistemik biyoyararlanımı gösteren δ ve γ polimorfları ile farklı farmakokinetik modeller bulmuştur[119]. Blandizzi ve arkadaşları,[120] bir jenerik rifaksimin formülasyonunu markalı ürünle (sadece polimorf-α içeren) karşılaştırmış ve plazmada elde edilen en yüksek konsantrasyon (Cmax), konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (AUC) ve kümülatif idrar atılımı gibi çoğu PK parametresinin jenerik rifaksimin uygulamasından sonra önemli ölçüde daha yüksek olduğunu bulmuştur. Jenerik formülasyonun X-ışını güç kırınımı analizi, hem rifaksimin-α hem de amorf rifaksimin varlığını göstermiştir, bu da jenerik formülasyonun artan sistemik biyoyararlanımına katkıda bulunmuş olabilir.


Yeni bir ilacın onaylanması için, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) ilaç maddesi kılavuzunda, ilaç maddesinin polimorflarını, hidratlarını ve amorf formlarını tespit etmek için "uygun" analitik prosedürlerin kullanılması gerektiği belirtilmekte ve ayrıca ürün geliştirmenin çeşitli aşamalarında ilaç maddesinin kristal formunun kontrol edilmesinin önemi vurgulanmaktadır[122].
ss-NMR ve NIR gibi modern teknikler dozaj formlarındaki polimorfları (sınırlar dahilinde) tanımlayabilir ve gelecekteki çalışmalarda polimorfların mekanistik olarak anlaşılmasına yardımcı olabilir[123]. DSC gibi hızlı ve kolay uygulanabilir teknikler, farklı polimorfların çözünürlüğünü çok hızlı ve doğru bir şekilde belirleyebilir[124]. Geliştirilmiş çözünürlük ve biyoyararlanıma sahip kristal formların seçimi, ilaç ürününün raf ömrü boyunca ilaç stabilitesini garanti etmek için uygun stratejiler uygulandığında mümkündür. Kristal geçişlerinin uygun analitik teknolojiler aracılığıyla değerlendirilmesi, ilaç ürününün raf ömrü boyunca istenmeyen dönüşümlerin tahmin edilmesine hizmet eder.

 

[Richardrahl]

Çözünme ve çözünürlük biyoeşdeğerlik için bir ön koşuldur, çünkü ilacın gastrointestinal sistem tarafından emilebilmesi için önce çözünmesi gerekir, bu konuda anlaşabiliriz. Ve eğer mdma'yı ince bir parçaya ezersek ve Molly suyu ya da her neyse yaparsak, threoy'daki her şey çalışmalı / aynı olmalıdır Ama...


Kristal hidratlar farmasötik açıdan önemli bir kristal form türüdür. Aktif farmasötik maddelerin tahminen üçte biri hidrat oluşturabilmektedir.27 Kristal kafese su molekül(ler)inin eklenmesi, ilaç maddesinin boyutlarında, şeklinde, simetrisindeki ve birim hücresindeki değişiklikler de dahil olmak üzere fiziksel yapısını ve özelliklerini değiştirir.28 Bu değişiklikler çözünürlük ve kimyasal stabilite gibi farmasötik özelliklerde farklılıklara yol açar.28 Bir hidrat oluştuğunda meydana gelen fiziksel yapı ve özelliklerdeki değişiklik, bir çözünürlük tahmin modeli için dikkate alınmalıdır; ancak çözünürlük tahmin yöntemlerinin çoğu ya en kararlı susuz kristal formunu varsaymakta ya da hidratlar da dahil olmak üzere farklı kristal formlarının etkisini ele almamaktadır. Bu durum, meta-stabil susuz formun hidratından 2 kat, 3 kat ve hatta 22 kat daha fazla çözünür olduğunun gösterildiği göz önüne alındığında sorunlu olabilir.29-30 Sonuç olarak, sadece susuz kristal formuna dayanan sulu çözünürlük tahminlerinin, suda daha stabil bir hidrat oluşturan bir ilacın çözünürlüğünü aşırı tahmin etme eğiliminde olması teorik olarak beklenir.

Polimorfların çözünürlük oranını tahmin etmek için teorik bir model geliştirilmiştir.31 Ancak, hidratlarda mevcut olan ek enerjileri veya bu enerjilerin genel çözünürlüğü nasıl etkileyeceğini dikkate alan bir model yoktur. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı, bir hidratın çözünürlüğünü makul bir şekilde tahmin eden ideal çözünürlük denkleminin bir uzantısına dayanan matematiksel bir model tanımlamaktır. Bu model, susuz erime enerjisine ek olarak hidratlı çözünenin dehidrasyon enerjisini hesaba katma kavramını araştırmaktadır. Bu model, hidrat ve susuz ilaç formları arasında var olabilecek çözünürlük farklılıklarının anlaşılmasına yardımcı olacaktır

 

[Mdp2p]

Var olan tek Mdma, göstereceğim fotoğraftaki Mdma'dır (daha fazlasına sahibim) geri kalan her şey safsızlıktır

Dünyanın en iyi Mdma'sını sentezleyen sanatçıdan bizi binlerce ve binlerce km ayırsa da dost olduğum için şanslıyım

 

[Richardrahl]

Deneyimlerime göre.... bu kristallerin 2 veya 3 farklı yapısının derin etkileri olabilir.

Şahsen, üst kısmın tek tip ve 1 tip veya mdma formu gibi göründüğünü ve ikincisinin tip 2 veya 3 gibi göründüğünü görmem gerekir. üst yarı alt yarıdan daha düzgün görünüyor. anladığım şey bu

 

[Mdp2p]

Dünyanın en büyük kristalinin (28g) keyfini çıkarın

 

[Mr Good Cat]

Buz formu mu?

 

[AKWA]

Doğanın geometrik bir ucubesi. Her yönden kusursuz bir şekilde mükemmel.

 

[Mdp2p]

Outcast mdma sentezlemek bir rüya olurdu... ama glycidatopmk (gümrük) ile çok çok kötü bir deneyim yaşadım ve korkudan tekrar ısrar etmedim

Aynı kalitede bir MDMA sentezleyebilirim çünkü arkadaşım bana pdf olarak kaydettiğim bir eğitim verdi. Belki de bu kadar devasa bir kristal yapamazdım çünkü böyle bir kristal canavarı yapmak için çok fazla yeniden kristalleştirme bilgisine ihtiyacınız var

Benden binlerce km uzakta olmasına rağmen dünyanın en iyi mdma synthesizer'ı ile arkadaş olmanın tesellisine sahibim

 

[Mr Good Cat]

MDMA HCl'nin aşırı doymuş su çözeltisini mi kullandınız? Hangi sıcaklığa kadar ısıttınız?

 

[Mdp2p]

kendi sözleriyle:


yeniden kristalleşme 80°C idi

dev kristal başlangıçtaki freebase + %33 hcl çözeltisinden büyütülmüştür

ekstra H2O eklenmiş olarak

ısıtılmamıştı

 

[Mr Good Cat]

İlginç. Muhtemelen bilimsel tartışmanızda bir şeyleri kaçırdım. Bana bu kristalizasyon yönteminin linkini gönderebilir misiniz lütfen?

 

[bblanco]

SAF MDMA HCL cam kristalleri - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: