Giriş
Metilfenidat (Ritalin; Concerta) sentez yöntemi bu konuda öğrenilebilir. Bu maddeyi üretmenin en basit yoludur ve yüksek basınç, inert atmosfer veya aşırı düşük ya da yüksek sıcaklıklar gibi özel koşullar ve ayrıntılı cam eşyalar, ekipman gerektirmez. Bu sentezin en zor sorunu, 1-Fenil-2- (piperidin-1-il) etanon-1,2-dion gibi nadir öncülerdir. Yine de bunları özel mağazalardan satın alabilirsiniz.
Molekül iki kiral merkeze sahip olduğundan dört metilfenidat izomeri mümkündür. Bir çift treo izomeri ve bir çift eritro ayırt edilir, bunlardan öncelikle d-treo-metilfenidat farmakolojik olarak istenen etkileri gösterir. Eritro diastereomerleri, treo diastereomerleri ile paylaşılmayan bir özellik olan presör aminlerdir. İlaç ilk piyasaya sürüldüğünde 4:1 eritro:treo diastereomer karışımı olarak satılmış, ancak daha sonra sadece treo diastereomerleri içerecek şekilde yeniden formüle edilmiştir. "TMP" herhangi bir eritro diastereomer içermeyen bir treo ürünü, yani (±)-treo-metilfenidatı ifade eder. Treo izomerler enerjik olarak tercih edildiğinden, istenmeyen eritro izomerlerden herhangi birini epimerize etmek kolaydır. Sadece dekstrorotatory metilfenidat içeren ilaç bazen d-TMP olarak adlandırılır, ancak bu isim nadiren kullanılır ve çok daha yaygın olarak deksmetilfenidat, d-MPH veya d-treo-metilfenidat olarak adlandırılır.
Molekül iki kiral merkeze sahip olduğundan dört metilfenidat izomeri mümkündür. Bir çift treo izomeri ve bir çift eritro ayırt edilir, bunlardan öncelikle d-treo-metilfenidat farmakolojik olarak istenen etkileri gösterir. Eritro diastereomerleri, treo diastereomerleri ile paylaşılmayan bir özellik olan presör aminlerdir. İlaç ilk piyasaya sürüldüğünde 4:1 eritro:treo diastereomer karışımı olarak satılmış, ancak daha sonra sadece treo diastereomerleri içerecek şekilde yeniden formüle edilmiştir. "TMP" herhangi bir eritro diastereomer içermeyen bir treo ürünü, yani (±)-treo-metilfenidatı ifade eder. Treo izomerler enerjik olarak tercih edildiğinden, istenmeyen eritro izomerlerden herhangi birini epimerize etmek kolaydır. Sadece dekstrorotatory metilfenidat içeren ilaç bazen d-TMP olarak adlandırılır, ancak bu isim nadiren kullanılır ve çok daha yaygın olarak deksmetilfenidat, d-MPH veya d-treo-metilfenidat olarak adlandırılır.
Ekipman ve cam eşyalar.
- Üç boyunlu yuvarlak tabanlı şişe;
- Manyetikkarıştırıcı;
- Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
- Laboratuvar terazisi;
- Buchner şişesi ve hunisi (veya küçük Schott filtresi);
- Döner buharlaştırıcı;
- Vakum kaynağı;
- Beherler;
- Cam çubuk;
- Buzlu su banyosu;
- HCl kuru gaz aparatı;
- Reflü kondansatörü;
- TLC kiti (isteğe bağlı);
- Ayırıcı huni;
- Geleneksel huni;
- Filtre kağıdı;
- Flaş kromatografi kiti;
- Şişe adaptörlü laboratuvar sınıfı termometre (-10 °C ila 50 °C);
- Damlama hunisi;
- Erlenmeyer şişeleri.
Reaktifler.
- 1-Fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-dion;
- p-Toluensülfonhidrazid;
- Hidroklorik asit gazı (HCl) susuz;
- Dietil eter (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Toluen;
- Potasyum tert-butoksit;
- Tert bütanol;
- Damıtılmış su (H2O);
- Sodyum klorür (NaCl);
- Etil asetat (EtOAc);
- Magnezyum sülfat (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Metilfenidat hidroklorür [Metil fenil (piperidin-2-il) asetat hidroklorür]
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 327.6 °C;
Erime Noktası: 224-226 °C;
Molekül Ağırlığı: 269.767 g/mol;
Yoğunluk: 1.1±0.1 g/mL (20 °C);
CAS Numarası: 298-59-9.
Prosedürler
Adım 1: 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etan-1,2-dionun (1) dimetoksietandaki çözeltisine oda sıcaklığında p-toluensülfonhidrazid ( 2 ) (1.1 eşdeğer) ilave edildi. Bu çözelti 0 °C'ye soğutuldu ve susuz HCl gazı 30 saniye boyunca çözeltiden kabarcık şeklinde geçirildi. Reaksiyon karışımı reflü kondansatörü ile 3-12 saat boyunca hafifçe reflü edildi (TLC ile izlenerek belirlendiği gibi). Çözelti önce oda sıcaklığına kadar soğutuldu, bu noktada bir çökelti oluştu ve daha sonra 0 °C'ye kadar soğutuldu. Daha fazla kristalleşmeyi indüklemek için dietil eter ilave edildi. Çökelti filtrasyonla toplandı, soğuk eterle yıkandı ve ardından saf tosilhidrazon (3) vermek üzere havada kurumaya bırakıldı. Toysilhidrazon eter:etanol (3:1) içinde yeniden kristallendirilerek (3 )'ün iğne benzeri kristalleri elde edildi (%80): Erime noktası: 191 °C.
Adım 2: Toluen içindeki bir tosilhidrazon (3) çözeltisine oda sıcaklığında damla damla tertbütanol içinde 1 M potasyum tert-bütoksit çözeltisi (1.1 equiv.) ilave edildi. Karışım geri akışa kadar ısıtıldı ve hem ince tabaka kromatografisi (TLC) hem de reaksiyon karışımının rengi ile izlendi. Başlangıçta sarı olan çözelti diazo bileşiği oluştukça parlak turuncuya döner. 30 dakika reflüden sonra çözelti sarı renge döner ve TLC'de başlangıç maddesi görülmez. Reaksiyon karışımı su (2 kez) ile yıkanır ve ardından tuzlu su ile yıkanır. Sulu kısımlar birleştirilir ve etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik ekstraktlar birleştirildi, MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve buharlaştırıldı. Elde edilen yağ veya yarı katı, flaş kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Eterden yeniden kristallendirme yoluyla daha fazla saflaştırma, (4) 'ün beyaz kristalleri olarak tek bir diastereomer verdi (% 60; treo: eritro 6: 1): Erime noktası: 87 °C.
Adım 3: 0 °C'de MeOH içindeki bir B-laktam (4) çözeltisine, susuz HCl gazı çözeltiden yaklaşık beş dakika boyunca yavaşça köpürtüldü. Reaksiyon karışımının oda sıcaklığında 1-5 saat karıştırılmasına izin verildi (TLC ile tüm başlangıç maddesi gidene kadar). Çözücü buharlaştırıldı ve elde edilen katı eter ile tritürlendi. Kirli beyaz katı süzülerek toplandı ve bir amin tuzu vermek üzere eter ile yıkandı. Bu, (5) ( %86) beyaz kristallerini vermek üzere MeOH eter içinde yeniden kristallendirildi; erime noktası: 206 °C.
Last edited:
Ne kadar asit damlatacağımı bilmiyordum, bu yüzden sadece hislerime göre hareket ettim