Въведение
Методът за синтез на метилфенидат (Ritalin; Concerta) може да бъде изучен в тази тема. Това е най-простият начин за производство на това вещество, който не изисква сложна стъклария, оборудване и специални условия като високо налягане, инертна атмосфера или изключително ниски или високи температури. Най-трудният проблем на този синтез са редките прекурсори като 1-фенил-2-(пиперидин-1-ил)етанон-1,2-дион. Въпреки това можете да ги закупите в специални магазини.
Възможни са четири изомера на метилфенидат, тъй като молекулата има два хирални центъра. Различават се една двойка трио изомери и една двойка еритро, от които предимно d-трио-метилфенидатът проявява фармакологично желаните ефекти. Еритро диастереомерите са пресорни амини - свойство, което не се споделя с трео диастереомерите. Когато лекарството е било въведено за първи път, то се е продавало като смес от еритро:трио диастереомери в съотношение 4:1, но по-късно е било преформулирано, за да съдържа само трио диастереомерите. "TMP" се отнася за трио продукт, който не съдържа никакви еритро диастереомери, т.е. (±)-трео-метилфенидат. Тъй като трио-изомерите са енергийно предпочитани, лесно е да се ефимеризира всеки от нежеланите еритро-изомери. Лекарството, което съдържа само декстро-метилфенидат, понякога се нарича d-TMP, въпреки че това наименование се използва много рядко и много по-често се нарича дексметилфенидат, d-MPH или d-трео-метилфенидат.
Възможни са четири изомера на метилфенидат, тъй като молекулата има два хирални центъра. Различават се една двойка трио изомери и една двойка еритро, от които предимно d-трио-метилфенидатът проявява фармакологично желаните ефекти. Еритро диастереомерите са пресорни амини - свойство, което не се споделя с трео диастереомерите. Когато лекарството е било въведено за първи път, то се е продавало като смес от еритро:трио диастереомери в съотношение 4:1, но по-късно е било преформулирано, за да съдържа само трио диастереомерите. "TMP" се отнася за трио продукт, който не съдържа никакви еритро диастереомери, т.е. (±)-трео-метилфенидат. Тъй като трио-изомерите са енергийно предпочитани, лесно е да се ефимеризира всеки от нежеланите еритро-изомери. Лекарството, което съдържа само декстро-метилфенидат, понякога се нарича d-TMP, въпреки че това наименование се използва много рядко и много по-често се нарича дексметилфенидат, d-MPH или d-трео-метилфенидат.
Оборудване и стъклария.
- Колба с кръгло дъно и три гърла;
- Магнитнабъркалка;
- Стойка за реторт и скоба за закрепване на апаратурата;
- Лабораторна везна;
- колба на Бюхнер и фуния (или малък филтър на Шот);
- Ротационен изпарител;
- Източник на вакуум;
- Чаши;
- Стъклена пръчка;
- ледена водна баня;
- Апарат за сух газ HCl;
- обратен хладник;
- комплект заTLC (по избор);
- Разделителна фуния;
- Конвенционална фуния;
- Филтърна хартия;
- комплект зафлаш хроматография;
- Лабораторен термометър (от -10 °C до 50 °C) с адаптер за колба;
- Капкоотделяща фуния;
- колби Ерленмайер.
Реактиви.
- 1-фенил-2-(пиперидин-1-ил)етан-1,2-дион;
- p-толуенсулфонхидразид;
- Безводна хлороводородна киселина (HCl);
- Диетил етер (Et2O);
- Етанол (EtOH);
- Толуол;
- Калиев терц-бутоксид;
- Терт-бутанол;
- Дестилирана вода (H2O);
- Натриев хлорид (NaCl);
- Етилацетат (EtOAc);
- Магнезиев сулфат (MgSO4);
- метанол (MeOH).
Метилфенидат хидрохлорид [Метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат хидрохлорид]
Температура на кипене: 327,6 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 224-226 °C;
Молекулно тегло: 269,767 g/mol;
Плътност: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS номер: 298-59-9.
Процедури
Стъпка 1: Към разтвор на 1-фенил-2-(пиперидин-1-ил)етан-1,2-дион (1) в диметоксиетан се добавя р-толуенсулфонхидразид ( 2) (1,1 еквивалент) при стайна температура. Този разтвор се охлажда до 0 °C и през него се промушва безводен газ HCl в продължение на 30 секунди. Реакционната смес е била внимателно охлаждана в продължение на 3-12 часа с обратен хладник (както е определено чрез наблюдение чрез TLC). Разтворът се охлажда първо до стайна температура, при което се образува утайка, и след това се охлажда допълнително до 0 °C. Добавя се диетил етер, за да се предизвика още по-голяма кристализация. Утайката се събира чрез филтриране, промива се със студен етер и след това се оставя да изсъхне на въздух, за да се получи чист тозилхидразон (3). Тозилхидразонът се рекристализира в етер:етанол (3:1), за да се получат иглообразни кристали на (3) (80 %): Точка на топене: 191 °C.
Стъпка 2: Към разтвора на тозилхидразон (3) в толуол се добавя 1 М разтвор на калиев терц-бутоксид в терцбутанол (1,1 еквивалент) на капки при стайна температура. Сместа се нагрява до рефлукс и се контролира както чрез тънкослойна хроматография (TLC), така и чрез цвета на реакционната смес. Първоначално жълтият разтвор става яркооранжев, тъй като се образува диазосъединението. След 30 минути на рефлукс разтворът се връща към жълт цвят и TLC не показва изходно вещество. Реакционната смес се промива с вода (2 пъти) и след това се промива със солен разтвор. Водните части се комбинират и се екстрахират с етилов ацетат. Органичните екстракти се комбинират, изсушават се над MgSO4, филтрират се и се изпаряват. Полученото масло или полутвърдо вещество се пречиства чрез светкавична колонална хроматография. При по-нататъшното пречистване чрез рекристализация от етер се получава един диастереомер като бели кристали на (4) (60%; трио:еритро 6:1): Точка на топене: 87 °C.
Стъпка 3: Към разтвора на B-лактам (4 ) в MeOH при 0 °C през разтвора внимателно се промушва безводен газ HCl в продължение на около пет минути. Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 1-5 часа (докато всички изходни материали изчезнат чрез TLC). Разтворителят се изпарява, а полученото твърдо вещество се тритира с етер. Белезникавото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се промива с етер, за да се получи аминова сол. Тя се рекристализира вMeOH етер, за да се получат бели кристали на (5) (86 %); точка на топене: 206 °C.
Last edited:
Не знаех колко киселина да капна, затова просто се ръководех от усещането