Amphetamin

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Allgemeine Informationen

Amphetamin (auch bekannt als Alpha-Methylphenethylamin, Amfetamin und Speed) ist ein klassisches Stimulans aus der Klasse der Phenethylamine. Es ist die Stammverbindung der substituierten Amphetamine, einer vielfältigen Gruppe, zu der auch Methamphetamin, MDMA, Cathinon und Bupropion gehören. Der Wirkmechanismus besteht in der Förderung der Freisetzung der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin.

Amphetamin, eine Substanz, die vor über 100 Jahren entdeckt wurde, ist eine der am stärksten kontrollierten Drogen. Früher wurde es für eine Vielzahl von Krankheiten verwendet, was sich bis heute geändert hat, wo sein Gebrauch stark eingeschränkt ist. Amphetamin, mit der chemischen Formel Alpha-Methylphenethylamin, wurde 1910 entdeckt und 1927 erstmals synthetisiert. Nachdem nachgewiesen worden war, dass Amphetamin die drogeninduzierte Anästhesie verringert und Erregung und Schlaflosigkeit hervorruft, wurde es 1935 von Smith, Kline und French als racemische Mischung registriert. Die Amphetaminstruktur weist ein chirales Zentrum auf und liegt in Form von Dextro- und Levo-Isomeren vor. Das erste Produkt von Smith, Kline and French wurde 1976 von der FDA zugelassen.

In den 1930er Jahren wurde es unter dem Namen "Benzedrine" als abschwellendes Mittel rezeptfrei verkauft. Es wurde in großem Umfang zur Behandlung einer Reihe von Beschwerden wie Alkoholkater, Narkolepsie, Depressionen und Fettleibigkeit eingesetzt. Während des Zweiten Weltkriegs wurde Amphetamin verwendet, um die Wachheit der Soldaten zu fördern. Diese Verwendung führte zu einer großen Überproduktion von Amphetamin, und der gesamte Überschuss nach Beendigung des Krieges landete auf dem Schwarzmarkt, was den Beginn des Missbrauchs einleitete. Aufgrund von Sucht- und Missbrauchsproblemen wurde Amphetamin schließlich im Rahmen des Übereinkommens der Vereinten Nationen über psychotrope Stoffe" von 1971 als kontrollierte Substanz aufgeführt.

Amphetamin ist heute in erster Linie ein verschreibungspflichtiges Medikament, das zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS), Narkolepsie und Fettleibigkeit eingesetzt wird. Darüber hinaus wird es in großem Umfang illegal als leistungssteigerndes Mittel und als Freizeitdroge verwendet.

Physikalische Eigenschaften

• Formel C9H13N
• Molare Masse 135.210 g/mol
• Dichte 0,936 g/cm3 bei 25 °C
• Schmelzpunkt 11,3 °C (52,3 °F)
• Siedepunkt 200-203 °C (397 °F) bei 760 mmHg

Chemische Eigenschaften

Die freie Base von Amphetamin ist eine farblose, flüchtige, ölige Flüssigkeit mit charakteristischem "fischigem" Geruch und stechendem, brennendem Geschmack, schwer löslich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln, Siedepunkt 200-203 °C.

Amphetamin ist ein Methylhomolog des bei Säugetieren vorkommenden Neurotransmitters Phenethylamin mit der chemischen Formel C9H13N. Das dem primären Amin benachbarte Kohlenstoffatom ist ein stereogenes Zentrum, und Amphetamin besteht aus einem racemischen 1:1-Gemisch von zwei Enantiomeren. Dieses racemische Gemisch kann in seine optischen Isomere getrennt werden : Levoamphetamin und Dextroamphetamin (l- und d-Isomere). Häufig hergestellte feste Salze von Amphetamin sind Amphetaminhydrochlorid, -phosphat und -sulfat. Dextroamphetaminsulfat ist das häufigste enantiomerenreine Salz. Amphetamin ist auch die Stammverbindung einer eigenen Strukturklasse, die eine Reihe von psychoaktiven Derivaten umfasst.

Synthesewege

Es gibt eine Liste der gängigsten Synthesewege für Amphetamin. Sie haben alle ihre eigenen Vor- und Nachteile. Die beliebteste nicht-selektive Synthese ist die P2NP-Reduktion, die mit Aluminium(Al) -Amalgam durchgeführt werden kann. Es ist auch möglich, mit NaBH4, LAH oder Wasserstoffgas mit Katalysator (PtO2 oder Pd/C) und Überdruck zu reduzieren . P2NP kann durch einfache Kondensation von Nitroethan mit Benzaldehyd synthetisiert werden.

Eine der gängigsten Methoden der illegalen Amphetaminherstellung ist die Leuckart-Reaktion, die aus der Kondensation von Phenylaceton (Phenyl-2-propanon, P2P) mit Formamid oder Ammoniumformiat in Gegenwart von Ameisensäure und anschließender saurer Hydrolyse des resultierenden N-Formylamphetamins besteht.

Ein mphetamin kann auch durch reduktive Aminierung von Phenylaceton (P2P) in Gegenwart eines Metallkatalysators hergestellt werden. Die Reaktion läuft unter Bildung eines Imin-Zwischenprodukts ab. Beispiele für eine solche Reaktion sind: Heterogene katalytische Reduktion von Phenylaceton mit Ammoniak. Der Katalysator kann Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nickel sein. Wiederherstellung mit Aluminium-, Zink- oder Magnesiumamalgamen.

Falls erforderlich, können die Amphetamin-Stereoisomere Dextroamphetamin und Levoamphetamin mit Weinsäure getrennt werden. Darüber hinaus wurde eine Methode zur stereoselektiven Synthese von Dextroamphetamin veröffentlicht, die in der reduktiven Aminierung von Phenylaceton mit S-α-Methylbenzylamin besteht. Das erhaltene Imin wird mit Pd/C oder Raney-Nickel reduziert und als Hydrochlorid umkristallisiert. Die N-Benzylgruppe wird dann in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle hydriert, um Dextroamphetamin von hoher optischer Reinheit zu bilden.

Analyse und Reinigung

Bei der Synthese von Amphetamin werden toxische und gefährliche Stoffe verwendet. Es gibt zwei Methoden zur Reinigung von Amphetamin : die "Produktwäsche" und die fortschrittlichere Methode "Säure-Base-Extraktion".

Das Waschen der Droge ist ein wesentlicher und abschließender Teil fast jeder Synthese. Manchmal wird sie mehrmals wiederholt. Die Methode ist für jedermann zugänglich, erfordert keine Fachkenntnisse und kann die Qualität des Produkts und der Aufmachung erheblich verbessern. Die Methode ist ideal für kleine Mengen. Das Waschen ist bei Rückständen von P2NP, Laugen, Säuren usw. angezeigt. Verunreinigungen (Paracetamol, Koffein usw.) und Quecksilbersalze werden durch das Waschen nicht entfernt.

Am leichtesten zugänglich und daher einfacher ist das Waschen von Amphetamin mit Isopropylalkohol (IPA). Schwieriger zu handhaben ist wasserfreies Aceton. IPA enthält kein Wasser und löst daher das Amphetaminsalz nicht auf. Der Schlüssel zum Erfolg des Verfahrens ist das Fehlen von Wasser. Es ist notwendig, um zu vermeiden, dass sich Amphetamin mit Schadstoffen auflöst, da diese dann ausgeschieden werden.

Die Säure-Base-Extraktion (ABE) als Reinigungsmethode ermöglicht es, ein hochwertiges Arzneimittel zu erhalten. Die Methode ist aufgrund der Verwendung verfügbarer Reagenzien, Werkzeuge und Instrumente gut geeignet.

Amphetamin wird unzulässig oft durch Koffein, Stärke, Nootropika wie Cinnarizin und Piracetam, a-PVP, Methamphetamin und andere Stimulanzien und pharmazeutische Substanzen geschnitten. Es gibt verschiedene Methoden, um Ihren Amphetaminspiegel zu überprüfen. Die beliebteste und einfachste Methode ist der Drogentest mit Reagenzien. Über andere Methoden können Sie im Protokoll zur Amphetamin-Bewertung lesen.

Es gibt Bilder von verschiedenen Amphetaminproben nach Tests mit Reagenzien

Wirkungen und Dosierung

Zu den subjektiven Wirkungen gehören Stimulation, Konzentrationssteigerung, Motivationssteigerung, gesteigerte Libido, Appetitunterdrückung und Euphorie. Es wird normalerweise oral eingenommen, kann aber auch insuffliert, injiziert oder rektal verabreicht werden. Niedrigere Dosen steigern in der Regel die Konzentration und Produktivität, während höhere Dosen eher die Kontaktfreudigkeit, das sexuelle Verlangen und die Euphorie steigern.

Amphetamin hat ein hohes Missbrauchspotenzial. Chronischer Konsum (d. h. hohe Dosen, wiederholte Verabreichung) wird mit zwanghafter Wiederholung, steigender Toleranz und psychischer Abhängigkeit in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde der Missbrauch mit einer Reihe von Gesundheitsstörungen in Verbindung gebracht, insbesondere mit kardiovaskulären Problemen wie Bluthochdruck und einem erhöhten Schlaganfallrisiko. Es wird dringend empfohlen, beim Konsum dieser Substanz Praktiken zur Schadensbegrenzung anzuwenden.

[SPOILER=Physikalische Wirkungen]

Stimulation - Amphetamin wird als sehr energiegeladen und stimulierend beschrieben. Es kann zu körperlichen Aktivitäten wie Tanzen, Geselligkeit, Laufen oder Putzen anregen. Die besondere Art der Stimulation, die Amphetamin erzeugt, kann als erzwungen beschrieben werden. Das bedeutet, dass es bei höheren Dosierungen schwierig oder unmöglich wird, still zu halten. Kieferpressen, unwillkürliches Körperzittern und Vibrationen treten auf, was zu extremem Zittern des gesamten Körpers, Unruhe in den Händen und einem allgemeinen Verlust der feinmotorischen Kontrolle führt. Dies wird durch leichte Müdigkeit und allgemeine Erschöpfung während des Abklingens der Erfahrung ersetzt.

• Spontane Körperempfindungen - Das "Körper-High" von Amphetamin kann als ein mäßig euphorisches Kribbeln beschrieben werden, das den gesamten Körper erfasst. Diese Empfindung ist durchgängig vorhanden, steigt mit dem Beginn des Rausches stetig an und erreicht nach Erreichen des Höhepunkts seine Grenze.

• Körperliche Euphorie

• Abnormaler Herzschlag

• Erhöhte Herzfrequenz

• Erhöhter Blutdruck - um etwa 30 mmHg systolisch und 20 mmHg diastolisch, bei naiven Benutzern, die 40 mg d-AMP einnehmen.

• Appetitunterdrückung

• Bronchodilatation

• Dehydrierung

• Trockener Mund

• Häufiges Wasserlassen

• Schwierigkeiten beim Urinieren

• Erhöhte Körpertemperatur

• Erhöhte Transpiration

• Manie - Amphetamin kann bei genetisch veranlagten Personen, z. B. bei Personen mit bipolarer Störung oder Schizophrenie, eine Manie auslösen. Höhere Dosen und Schlafentzug scheinen das Risiko zu erhöhen.

• Übelkeit - Diese kann durch Essen vor der Einnahme und während der gesamten Erfahrung gemildert werden.

• Pupillenerweiterung - Diese Wirkung tritt nur bei gewöhnlichen bis hohen Dosierungen auf und ist beim Abklingen der Wirkung stärker ausgeprägt.

• Reflexartige Ohnmacht

• Steigerung der Ausdauer

• Zähneknirschen - Zähneknirschen kann bei höheren Dosen auftreten. Es ist jedoch weniger intensiv als das von MDMA.

• Vorübergehende erektile Dysfunktion

• Gefäßverengung - Der Konsum von Amphetaminen führt zu einer Verengung der Blutgefäße, so dass bestimmte Körperteile nicht ausreichend mit Blut versorgt werden. Dies kann ein Kribbeln oder Schmerzen, ein Kältegefühl, Taubheit, Blässe oder Veränderungen der Hautfarbe, insbesondere an den Fingern und Zehen, verursachen.

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[SPOILER=Sichtbare Wirkung]

• Die visuellen Wirkungen von Amphetamin sind uneinheitlich und machen sich bei höheren Dosen nur geringfügig bemerkbar. Sie sind in gewisser Weise mit einem Delirium vergleichbar und treten eher in dunkleren Bereichen auf.

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[SPOILER=Distortionen]

• Drifting - Diese Wirkung ist in der Regel subtil und kaum wahrnehmbar und tritt nur bei höheren Dosierungen oder in Kombination mit Cannabis auf. In der Regel handelt es sich um ein Driften der Stufe 1-2.

• Helligkeitsveränderung - Amphetamin kann aufgrund seiner pupillenerweiternden Wirkung Räume heller erscheinen lassen.
• Leuchtspuren - Diese Wirkung ist bei niedrigen Dosierungen nicht wahrnehmbar. Sie ist am stärksten bei höheren Dosen und vor allem bei Schlafentzug ausgeprägt, was wiederum leicht durch andere Wirkungen dieser Substanz provoziert werden kann. Verwandlungen - Diese Wirkung tritt sehr selten auf und typischerweise nur dann, wenn der Konsument hohe Dosen eingenommen hat, sich auf dem Weg nach unten befindet oder ungewöhnlich lange wach war. Wenn sie auftreten, sind sie normalerweise sehr mild.

[/SPOILER]

[SPOILER=Halluzinatorische Zustände]

• Verwandlungen - Dieser Effekt tritt sehr selten auf, und typischerweise nur dann, wenn der Nutzer hohe Dosen eingenommen hat, sich auf dem Weg nach unten befindet oder ungewöhnlich lange wach war. Wenn sie auftreten, sind sie normalerweise sehr mild.

• Geometrie - Diese Wirkung wird von einigen Konsumenten von Amphetamin und verwandten Substanzen berichtet, typischerweise bei höheren Dosen, wenn man versucht, zu schlafen. Sie kann in ihren Variationen als vereinfachend, algorithmisch, synthetisch, schwach beleuchtet, mehrfarbig, glänzend, scharfkantig, herausgezoomt, glatt, kantig, immersiv und progressiv beschrieben werden. Typischerweise tritt er auf Stufe 3 auf, kann aber in Kombination mit Substanzen wie Cannabis oder DXM auf Stufe 4 und 5 ansteigen.

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[SPOILER=Kognitive Effekte]

• Verbesserung der Analyse
• Kognitive Euphorie
• Zwanghafte Nachdosierung
• Ego-Aufblähung
• Unterdrückung von Emotionen - Dieser Effekt ist typischerweise am intensivsten bei leichten und gewöhnlichen Dosen und wird eher von medizinischem Gebrauch als von Freizeitkonsum berichtet.
• Konzentrationssteigerung - Diese Wirkung ist bei niedrigen bis moderaten Dosen am effektivsten, da jede höhere Dosis in der Regel die Konzentration beeinträchtigt.
• Gesteigerte Libido - Der Konsum von Amphetaminen kann zwar das Gefühl einer sexuellen Steigerung hervorrufen, durch die Verengung der Blutgefäße kann es jedoch schwierig sein, eine Erektion zu bekommen oder aufrechtzuerhalten.
• Gesteigerte Wertschätzung von Musik
• Reizbarkeit - Diese tritt eher bei höheren Dosen auf.
• Verbesserung der Gedächtnisleistung
• Motivationsverbesserung
• Psychose - Diese Wirkung tritt nur bei prädisponierten Personen oder nach chronischem, häufigem Konsum oder aufgrund von Schlafentzug auf.
• Unterdrückung der Suggestibilität
• Beschleunigung des Denkens
• Organisation des Denkens
• Zeitverzerrung - Dies kann als die Erfahrung beschrieben werden, dass sich die Zeit beschleunigt und viel schneller vergeht, als dies normalerweise der Fall ist, wenn man nüchtern ist.
• Wachsamkeit

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[SPOILER=Nachwirkung]

Die Wirkungen, die während des Abklingens eines Stimulanzienkonsums auftreten, werden im Allgemeinen als negativ und unangenehm empfunden im Vergleich zu den Wirkungen, die während des Höhepunkts auftraten. Dies wird oft als "Comedown" bezeichnet und ist auf eine Erschöpfung der Neurotransmitter zurückzuführen. Zu den Wirkungen gehören im Allgemeinen:

• Angstzustände - Angstzustände können bei manchen Konsumenten während des Comedowns ein hohes Maß erreichen.
• Appetitunterdrückung
• Kognitive Müdigkeit
• Depressionen
• Erhöhte Herzfrequenz - Während die Amphetaminkonzentration im Blut und die meisten subjektiven Wirkungen etwa 3 Stunden nach der Einnahme am höchsten sind, erreicht die Herzfrequenz ihren Höhepunkt erst viel später, nämlich 10 Stunden nach der Einnahme.
• Reizbarkeit
• Unterdrückung der Motivation
• Unruhige Beine
• Schlaflähmung - Einige Konsumenten bemerken nach dem Konsum von Amphetamin eine Schlaflähmung.
• Unterdrückung von Träumen
• Verlangsamung des Denkens
• Wachheit - Die Schlaflosigkeit nach einer wiederholten Serie von Amphetamindosen kann bei manchen Konsumenten länger als einen Tag anhalten.
• Motivationsunterdrückung - Die Erfahrungen können von leichter Demotivation bis hin zu extremem Desinteresse reichen. Dieser Effekt ist bei häufigen und hohen Dosen stärker ausgeprägt.

[/SPOILER]

Pharmakologie

Amphetamin übt seine Verhaltenseffekte aus, indem es die Signalaktivität der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin in den Belohnungs- und Exekutivfunktionen des Gehirns erhöht. Die verstärkenden und motivierenden Wirkungen von Amphetamin sind hauptsächlich auf die verstärkte dopaminerge Aktivität im mesolimbischen Signalweg zurückzuführen.

Die euphorisierenden und bewegungsfördernden Wirkungen von Amphetamin hängen von der Stärke und Geschwindigkeit ab, mit der es die synaptischen Dopamin- und Noradrenalin-Konzentrationen im Striatum erhöht.

Amphetamin ist ein potenter vollständiger Agonist des Spurenamin-assoziierten Rezeptors 1 (TAAR1) und interagiert mit dem vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2). Die kombinierte Wirkung auf TAAR1 und VMAT2 führt zu erhöhten Konzentrationen von Dopamin und Noradrenalin in den Synapsen, was die neuronale Aktivität stimuliert.

Dextroamphetamin ist ein stärkerer Agonist von TAAR1 als Levoamphetamin. Folglich stimuliert Dextroamphetamin das ZNS stärker als Levoamphetamin, etwa drei- bis viermal stärker, während Levoamphetamin etwas stärkere kardiovaskuläre und periphere Wirkungen aufweist.

Die genaue Bioverfügbarkeit von Amphetamin ist nicht bekannt, man geht jedoch davon aus, dass sie bei oraler Einnahme bei über 75 % liegt und bei Injektion oder intranasaler Verabreichung noch höher ist. Seine Absorption und Ausscheidung können pH-abhängig sein. Da es sich um eine schwache Base handelt, liegt die Droge umso mehr in einer lipidlöslichen Form vor, je basischer die Umgebung ist, und die Absorption durch lipidreiche Zellmembranen wird stark begünstigt. Die maximale Wirkung von Amphetamin tritt 1-3 Stunden nach der oralen Verabreichung und etwa 15 Minuten nach der Injektion auf. Die vollständige Absorption von Amphetamin ist in der Regel nach 4-6 Stunden abgeschlossen. Die basische Form wird leichter im Darm absorbiert und weniger leicht über die Nieren ausgeschieden, was die Halbwertszeit verlängern kann. Es wird über die Nieren ausgeschieden, und eine kleine Menge wird durch Leberenzyme abgebaut.

Illegale Marktdaten

Globales Angebot an amphetaminartigen Stimulanzien (ATS)

Im Jahr 2020 wurde eine Rekordmenge von über 525 Tonnen ATS beschlagnahmt, was einen Anstieg von 15 Prozent gegenüber dem Vorjahr bedeutet und den im Zeitraum 2010-2020 beobachteten Aufwärtstrend fortsetzt.DieMenge des sichergestellten Methamphetamins hat sich in diesem Zehnjahreszeitraum verfünffacht, die Menge des sichergestellten Amphetamins fast vervierfacht unddieMengedessichergestellten "Ecstasy" mehr als verdreifacht.

Der Amphetaminkonsum stieg weiter an, aber es gibt Anzeichen für einen Rückgang der Behandlungsnachfrage im Jahr 2020. In erster Linie auf der Grundlage von Selbstauskünften im Rahmen von Erhebungen in der Allgemeinbevölkerung wird geschätzt, dass insgesamt 34 Millionen Menschen im Alter von 15 bis 64 Jahren, d. h. 0,7 % der Weltbevölkerung, im vergangenen Jahr Amphetamine konsumiert haben, und 20 Millionen (0,4 %) haben schätzungsweise Substanzen vom Typ "Ecstasy" konsumiert. Einige dieser Konsumenten haben beide Arten von Substanzen konsumiert. Die beiden am häufigsten konsumierten Amphetamine sind Amphetamin und Methamphetamin.

Die globale Schätzung des Amphetaminkonsums war 2010 ähnlich: 33 Millionen Konsumenten im letzten Jahr oder 0,7 % der Bevölkerung zwischen 15 und 64 Jahren. Diese Schätzungen sind jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, da keine Daten aus wichtigen Konsumländern in Asien vorliegen, wo andere Marktindikatoren, wie Sicherstellungen und Preise, auf eine Expansion in den letzten zehn Jahren hindeuten. Qualitative Informationen auf der Grundlage von Trendwahrnehmungen, die dem UNODC von nationalen Experten gemeldet wurden, zeigen, dass sowohl der Amphetaminkonsum als auch die Zahl der Personen, die sich wegen Amphetaminen in Behandlung befinden, in den letzten zehn Jahren weiter gestiegen ist. Die Daten für das Jahr 2020 zeigen jedoch, dass diese steigende Tendenz zum Stillstand gekommen ist und dass die Zahl der Personen, die sich wegen Amphetaminen in Behandlung befinden, möglicherweise zurückgegangen ist, was mit einem allgemeinen Rückgang der Behandlungen infolge der COVID-19-Pandemie in Einklang steht. e Die aus solchen qualitativen Informationen abgeleiteten Tendenzen stehen im Einklang mit den verfügbaren Angebotsindikatoren wie Preisen und Sicherstellungen, die auf eine anhaltende weltweite Expansion des Marktes für Amphetamine hindeuten. Qualitative Informationen dieser Art unterliegen methodischen Beschränkungen, haben jedoch den Vorteil, dass sie kleine Studien und Expertenbeobachtungen in Ländern berücksichtigen, in denen keine regelmäßigen Erhebungen zum Drogenkonsum durchgeführt werden. Qualitative Informationen über Tendenzen beim Ecstasy-Konsum wurden von den Ländern unter verschiedenen Kategorien gemeldet, bevor das UNODC sein neues Datenerhebungsinstrument (den aktualisierten Fragebogen für den Jahresbericht, der seit 2020 verwendet wird) eingeführt hat; daher sind die qualitativen Berichte über Tendenzen beim Ecstasy-Konsum auf den Zeitraum 2019-2020 beschränkt. Diese Berichte deuten auf einen moderaten weltweiten Anstieg hin. Gleichzeitig deuten Studien aus Ländern, in denen Ecstasy in Freizeitsettings konsumiert wird, darauf hin, dass der Ecstasy-Konsum in diesen Ländern während der Pandemie stärker zurückgegangen ist als bei allen anderen Drogen. Die Analyse der Abwässer, die zwar geografisch auf Europa, Nordamerika und einige Teile Asiens und Ozeaniens beschränkt ist, deutet ebenfalls darauf hin, dass der Konsum von Ecstasy zwischen 2019 und 2020 stärker zurückging als der Konsum von Amphetaminen. In der Mehrheit der analysierten Standorte wurde ein erhöhter Konsum von MDMA festgestellt, während in einer leichten Mehrheit dieser Standorte ein erhöhter Amphetaminkonsum und ein Rückgang des Methamphetaminkonsums festgestellt wurde. Frühe Abwasseranalysedaten aus dem Jahr 2021 deuten darauf hin, dass der Amphetaminkonsum an den meisten der von der Gruppe Sewage Analysis CORe überwachten Orte, von denen die meisten in Europa liegen, zwischen 2020 und 2021 insgesamt zunehmen wird, dass der Methamphetaminkonsum an etwa der gleichen Anzahl von Orten zu- und abnimmt und dass der MDMA-Konsum an der großen Mehrheit der Orte kontinuierlich abnimmt.

 

[Doktor Faust]

Amphetamin

DRAFT

Kommentare, Ergänzungen und Korrekturvorschläge zu den synthetischen Verfahren für Amphetamin und damit zusammenhängende Angelegenheiten

Bei diesem Dokument handelt es sich um einen Entwurf, der einen Überblick über die allgemeinen Syntheseverfahren für die Herstellung von Amphetamin und seinen Analoga, vor allem in großem Maßstab, bietet.

Das Dokument ist als Ergänzung und Korrektur des aktuellen Artikels über Amphetamin gedacht, vor allem des Abschnitts über die synthetischen Verfahren. Es enthält verschiedene Kommentare, Ergänzungen und Korrekturvorschläge.

Verschiedene Darstellungen der Amphetamin-Enantiomere

Abb. 1 Grundlegende Darstellung von zwei Enantiomeren, (+) S und (-) R


Siehe Anhang FOknWcvPsy.jpg

Abb. 2. Bild von (+)S-Amphetamin, nur Geometrie (png, transparenter Hintergrund, 600 dpi)

Abb. 3. Bild von (+) S-Amphetamin, nur Geometrie (png, transparenter Hintergrund, ~500 dpi, anderes Rendering)

Abb. 4. Bild von (+) S-Amphetamin, Geometrie und das ungefähre Volumen, halbtransparent

Einleitung

Es gibt zwar zahlreiche Methoden zur Synthese von Amphetamin und seinen Analoga im kleinen Labormaßstab (im Allgemeinen <1 g), aber nur wenige Verfahren eignen sich für Mengen von mehreren Gramm und Kilogramm. Zu diesem Zweck müssen viele Faktoren berücksichtigt werden, u. a. die Kosteneffizienz, die Verfügbarkeit der Ausrüstung und der Chemikalien, die potenziellen Gefahren (z. B. Explosionsrisiken, Brandgefahr, schädliche Nebenprodukte, erforderliche persönliche Schutzmaßnahmen), die Anzahl und Komplexität der Reaktionsschritte, die Größe der Chargen und die Gesamtzeit, die für die Herstellung der erforderlichen Mengen benötigt wird, sowie weitere Faktoren.

Die hier betrachtete Ausrüstung umfasst verschiedene Reaktorkolben mit einem Volumen von bis zu 20 l, Niederdruck-Hydriergefäße aus Stahl mit ähnlichem Fassungsvermögen, großvolumige mechanische und magnetische Rührer, geeignete Heizsysteme, Standard-Laborglas- und -plastikgeschirr usw. Großtechnische Produktionsanlagen (insbesondere metallische Reaktorbehälter) wurden nicht berücksichtigt.

Die für die Synthesen benötigten chemischen Grundstoffe beschränken sich auf Phenylaceton (BMK) oder seine substituierten Analoga sowie Benzaldehyd und seine Derivate. Ausführliche, mehrstufige Synthesen der benötigten Ausgangsstoffe könnten in einem separaten Dokument beschrieben werden.

Eine sorgfältige Prüfung der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur (Abhandlungen, Patente, Berichte usw.) sowie die umfangreichen Erfahrungen aus erster Hand haben die verfügbare Methodik im Wesentlichen auf vier allgemeine Verfahren reduziert, die in Schema 1 dargestellt sind (abgesehen von der direkten reduktiven Alkylierung von BMK entsprechen die Verfahren den Reaktionen, die im aktuellen Artikel über Amphetamin kurz erwähnt werden).

Das Dokument besteht aus fünf kurzen Kapiteln. Vier davon entsprechen den in Schema 1 mit A, B, C und D bezeichneten Reaktionsverfahren, während Kapitel E ein Verfahren zur Trennung zweier Enantiomere von Amphetamin darstellt: (+)S und (-)R.

Im Anschluss an die einzelnen Kapitel finden sich einschlägige Verweise, vor allem auf die spezifischen Beispiele. Jede Referenz kann kostenlos und anonym über die angegebenen direkten Download-Links heruntergeladen werden.

Schema 1. Allgemeine praktische Methoden, A-D, für die Synthese von Amphetamin und einigen seiner Analoga

Referenzen zur Einführung

(Allgemeine Referenzen in organischer Chemie, Synthese und Pharmakologie)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, eine John Wiley & Sons, Inc. Veröffentlichung, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Download von Library Genesis, https://libgen.is/ (und ggf. anderen Domains) und den dortigen Mirror-Links (einige funktionieren möglicherweise nicht). Suchen Sie auf der Website mit der ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Herunterladen von: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (Version: pdf mit Text) oder:

https://libgen.is/ (und ggf. andere Library Genesis-Domains) und die dortigen Mirror-Links (einige funktionieren möglicherweise nicht). Suche mit ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Zweite Ausgabe - 2014. Editor-in-Chief: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Download von https://libgen.is/ (und ggf. anderen Library Genesis-Domains) und den dortigen Mirror-Links (einige funktionieren möglicherweise nicht). Suchen Sie auf der Website mit der ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Chefredakteure: Barry M. Trost und Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Urheberrecht © 1991 Elsevier Science Ltd.

Download von: https: //libgen.is/ (und ggf. anderen Domains) und den darin enthaltenen Mirror-Links (einige funktionieren möglicherweise nicht). Suchen Sie die Seite mit dem Text "Umfassende organische Synthese Trost", pdf-Version, jeder Band ist eine separate Datei.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Redakteure: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Urheberrecht © 2023 von McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Herunterladen von: https://libgen.is/ (und ggf. anderen Domains) und den dortigen Mirror-Links (einige funktionieren möglicherweise nicht). Suchen Sie auf der Website nach der ISBN 978-1-26-425808-6

Kapitel A.



Ein allgemeines, zweistufiges Verfahren zur Herstellung von

verschiedenen Amphetaminen über die Reduktion von Aryl-Nitroalkenen

Arylnitroalkene lassen sich leicht durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit aliphatischen Nitroalkanen (Nitromethan, Nitroethan usw.) herstellen. Die Kondensation ist ein zweistufiger Prozess, der die Nitroaldolreaktion (Henry-Reaktion)1 und die anschließende spontane Dehydratisierung umfasst. Anschließend liefert die vollständige Reduktion von Arylnitroalkenen (sowohl der Nitrogruppe als auch der Doppelbindung) das entsprechende primäre Amin, z. B. Amphetamin, wie in Schema 2 dargestellt.

Schema 2. Gesamtverfahren für die Synthese von Amphetaminen über Arylnitroalkenen

Der erste Schritt, die Aldolkondensation/Dehydratisierung, wird in Gegenwart eines Katalysators, hauptsächlich einer milden Base, wie Butylamin in Toluol, Ammoniumacetat in Essigsäure oder einem reinen, festen Ammoniumacetat durchgeführt. (Die Verwendung von Anilin, C6H5NH2, als Katalysator, wie im ursprünglichen Schema gezeigt, wurde in der Literatur nicht identifiziert, könnte aber möglich sein, obwohl es stabile Imine mit aromatischen Aldehyden bildet, die als Shiff-Basen bekannt sind). Das Verfahren wird durch drei Referenzen veranschaulicht.2

Die Reduktion der erhaltenen Nitroalkene unter Verwendung verschiedener Reagenzien wird im Folgenden beschrieben.

Bemerkenswert ist, dass eine partielle Reduktion von Nitroalkenen mit metallischem Eisen und Salzsäure die entsprechenden Ketone (wie Phenylaceton und seine Analoga) und nicht die Amphetamine ergibt (siehe Schema 3). 3,4

Schema 3 Partielle Reduktion von Arylnitroalkenen zu Arylacetonen und verwandten Ketonen

Der zweite Reduktionsschritt führt zu einem gesättigten Amin (z. B. Amphetamin). Die überwiegende Mehrheit dieser Reduktionen wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4, LAH) in Ether oder Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt, wie aus den ausgewählten Referenzen hervorgeht.5a-5d

Nur wenige Beispiele betreffen die katalytische Hydrierung (z. B. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, Ethanol).5e

Erst kürzlich wurde eine neue Methode veröffentlicht, bei der NaBH4/CuCl2 als Reduktionsmittel verwendet wird. Die Methode scheint einfach, kostengünstig und praktisch zu sein, allerdings wurde die Arbeit nicht von Fachleuten begutachtet, und bisher scheinen die Ergebnisse nicht unabhängig überprüft worden zu sein.5f

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bildung und Reduktion von Arylnitroalken eine effiziente und zuverlässige, zweistufige Methode zur Herstellung verschiedener Amphetamine, einschließlich Amphetamin selbst, darstellt. Sie erfordert die Verwendung von LiAlH4 (LAH) als Reduktionsmittel und verschiedener Ether als Lösungsmittel (hauptsächlich Diethylether oder Tetrahydrofuran, THF). Die Hauptnachteile des Verfahrens, insbesondere in großem Maßstab, sind der Bedarf an streng wasserfreien Lösungsmitteln, der Ausschluss von Feuchtigkeit während der Reduktion sowie das Explosionsrisiko. Zu einer Explosion kann es kommen, wenn LAH mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Berührung kommt, entweder während der Verarbeitung oder versehentlich. Außerdem sind Ether leicht entzündlich, und die Dämpfe können sich leicht explosionsartig entzünden. (Elektrostatische Funken sind in Labors, Produktionsanlagen und Haushalten häufig anzutreffen und haben nichts mit den von Elektrogeräten erzeugten Funken zu tun). Darüber hinaus bilden Ether, wenn sie nicht ordnungsgemäß stabilisiert sind und mit Luft in Berührung kommen, leicht Peroxide, die hochgradig und spontan explosiv sind, und zwar ohne jegliche Wärmequelle. Die Explosionen können verheerend (und potenziell tödlich) sein, wie ich aus erster Hand erfahren habe.

Abschließend sei darauf hingewiesen, dass das ursprüngliche Schema (siehe unten) sowie der Haupttext entsprechend dem Schema 2 und der obigen Diskussion geändert werden können.

Referenzen für Kapitel A



1. Reviews of Henry reaction (nitroaldol reaction):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Seiten 321-340, Herausgeber: Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Herunterladen von der Website https://sci-hub.se/ unter Verwendung der angegebenen DOI-Nummer (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Direkter Link zur Seite des Herausgebers: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 The Henry (Nitroaldol) Reaction. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Herunterladen von der Website https://sci-hub.se/: unter Verwendung der angegebenen DOI-Nummer (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Drei Beispiele für die Herstellung von Nitroalkenen (Kondensation von aromatischen Aldehyden und Nitroalkanen).

2a Organische Synthesen, Slg. Bd. 4, S.573 (1963); Bd. 35, S.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalysator: Butylamin; Lösungsmittel: Toluol; rfl., ~5 h, Ausbeute: >~80-90%). Direktes Herunterladen von der Adresse: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalysator: Ammoniumacetat; kein Lösungsmittel; 2h ~100oC, Ausbeuten: >~80-90%). Download direkt von der Adresse: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (Open-Access-Artikel).



2c Catherine B. Gairaud et al. Die Synthese von w-Nitrostyrenen. Die Zeitschrift für Organische Chemie 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Bedingungen: Katalysator: Ammoniumacetat; Lösungsmittel: Essigsäure; 2h. ~120oC, isolierte Ausbeute: >~55%) .

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3. Organische Synthesen, Coll. Vol. 4, S.573(1963). o-Methoxyphenylaceton. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Direktes Herunterladen von der Adresse: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologisch aktive sekundäre Amine. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Zeitschrift der Amerikanischen Chemischen Gesellschaft 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

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5. Beispiele für die vollständige Reduktion von Nitroalken



Vier Beispiele für die Reduktion von Nitroalkanen zum gesättigten primären Amin unter Verwendung von LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analoga von a-Methylphenethylamin (Amphetamin). I. Synthese und pharmakologische Aktivität einiger Methoxy- und/oder Methylanaloga. Zeitschrift für Medizinische Chemie 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

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5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biologische Aktivitäten, CoMFA-Analyse und Modellierung der aktiven Stelle. Zeitschrift für Medizinische Chemie 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

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5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

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5d Michael P. Johnson et al. Synthese und pharmakologische Untersuchung von 1-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan und 5-Methoxy-6-methyl-2-aminoindan: Ähnlichkeiten mit 3,4-(Methylendioxy)methamphetamin (MDMA). Zeitschrift für Medizinische Chemie 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Ein Beispiel für die katalytische Hydrierung von Nitroalken zum gesättigten primären Amin.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Band 63, Ausgabe 4, April 1990, Seiten 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

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Ein Beispiel für die Reduktion von Nitroalken zu einem gesättigten primären Amin unter Verwendung von NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. Ein-Topf-Reduktion von Nitrostyrolen zu Phenethylaminen mit Natriumborhydrid und Kupfer(II)-chlorid. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Bei diesem Inhalt handelt es sich um einen Vorabdruck, der noch nicht von Experten begutachtet wurde. (Open access)

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Kapitel B.



Ein allgemeines, zweistufiges Verfahren zur Herstellung verschiedener Amphetamine durch Reduktion von Oximen

Das Verfahren ist sowohl auf das Amphetamin selbst als auch auf die verschiedenen Analoga anwendbar, die am Benzolring substituiert sind. Für die Analoga wird entsprechend substituiertes Phenylaceton (BMK) benötigt.

Einleitung

Das Verfahren umfasst zwei Schritte: 1. Herstellung des Oxims und 2. Oxim-Reduktion.

Carbonylverbindungen, Aldehyde und Ketone reagieren leicht mit Hydroxylamin (in Form von Hydrochloridsalz) unter Bildung von Oximen. Diese Verbindungen sind in der Regel fest, stabil, leicht zu isolieren, zu reinigen und zu handhaben. Obwohl Oxime nicht besonders reaktiv sind, können sie mit Hilfe von Reduktionsmitteln wie LiAlH4 (LAH), metallischem Natrium in Alkoholen (wasserfreies Ethanol, Propanol), katalytischer Hydrierung und seltener mit anderen Reagenzien zu primären Aminen reduziert werden.

Oxime aus Adehyden (Aldoxime) und Ketonen (Ketoxime) werden seit langem als unmittelbare Vorstufen zu primären Aminen verwendet, so dass diese Verbindungen in einem zweistufigen Verfahren aus Carbonylverbindungen hergestellt werden.

Die Gesamtsynthese ist in Schema 4 zusammengefasst und wird am Beispiel der Herstellung von Amphetamin aus BMK erläutert. Dieser Ansatz, der eine Natrium/Propanol-Reduktion beinhaltet (und auch eine Amphetamin-Racemattrennung einschließt), wurde kürzlich veröffentlicht.1

Schema 4. Ein allgemeines Verfahren für die Synthese von Amphetamin und Analoga über die Reduktion von Oxim-Zwischenprodukten

1. Der erste Schritt: Oximbildung. Die Kondensation verläuft schnell und quantitativ in Gegenwart einer milden Base, die das freie Hydroxylamin aus seinem Hydrochloridsalz freisetzt (freies Hydroxylamin ist im Gegensatz zu seinem Salz instabil. Beide sind sehr giftig und sollten mit Vorsicht gehandhabt werden).

Zu den allgemeinen Bedingungen gehören (unter anderem): Na2CO3, Ethanol, Wasser;2a verdünnt. NaOH, Wasser, Ethanol;2b und Natriumacetat, Methanol.2c

Dieser Schritt sollte in keinem Maßstab besonders gefährlich sein.

2. Der zweite Schritt: Oxim-Reduktion zum primären Amin (z. B. Amphetamin und seine Analoga). Zu den allgemeinen Bedingungen gehören u.a.: a) katalytische Hydrierung (Wasserstoff und Katalysator),3a, 3b b) Natriummetall/Alkohol (Ethanol, Propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 in Ether,3e, 3f, 3g und andere d), e), f).

a) Die bekannten Verfahren zur katalytischen Hydrierung3a,3b erfordern hohe Drücke (>100 atm) und eine spezielle Ausrüstung (Hydrierbomben, Wasserstofftank, Manometer und Regler usw.). Der übliche Katalysator ist Raney-Nickel, da Palladium-Katalysatoren häufig zu Katalysatorvergiftungen (Inaktivierung) neigen. Im Allgemeinen scheint die Hydrierung bei größeren Mengen (z. B. >50-100 g) nicht sinnvoll zu sein. (Möglicherweise gibt es bessere und kostengünstigere Verfahren).

b) Verfahren, bei denen metallisches Natrium in Alkoholen1,3c,3d (Ethanol, Propanol)verwendet wird, erfordern einen großen Überschuss an Natrium (10 Äquivalente), das dem Reaktionsgemisch allmählich zugesetzt wird. (Ein unpraktisches und gefährliches Verfahren in großem Maßstab). Außerdem werden wasserfreie Alkohole benötigt, und die Methode birgt ein erhebliches Explosionsrisiko, da Natrium heftig mit Alkohol reagiert (und im Falle eines Unfalls explosionsartig mit Wasser). Darüber hinaus entsteht leicht entzündliches und explosives Wasserstoffgas. Im Allgemeinen sind die bekannten, spezifischen Protokolle unpraktisch, teuer und sehr gefährlich für größere Mengen, z. B. >20-50 g. (Es könnten bequemere und weniger gefährliche Modifikationen entwickelt werden).

c) Verfahren, bei denen LiAlH4 in Ether (Diethylether, THF) verwendet wird, sind im Allgemeinen praktischer, erfordern jedoch große Mengen an Lösungsmittel (Diethylether). In der Literatur sind zahlreiche Beispiele beschrieben und drei Referenzen angeführt.3e-3g Angesichts der erforderlichen Lösungsmittelmengen ist die Skalierbarkeit der Methode wahrscheinlich auf 50-100 g Amphetamin pro Charge beschränkt, wenn nicht sogar weniger.

Andere Methoden zur Reduktion von Oximen zu primären Aminen sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben, sind jedoch weniger gut untersucht, können gänzlich fehlschlagen oder führen zu geringen Ausbeuten und Nebenprodukten. (Einige könnten durch weitere Experimente und Optimierung verbessert werden). Diese sind im Folgenden aufgeführt:

d) Allgemeine Methode zur Oximreduktion mit NaBH4 und hydratisiertem NiCl2 in Methanol.3h

Die Methode wurde auf die Reduktion verschiedener Oxime zu primären Aminen angewandt, jedoch nicht auf Amphetamin oder seine Analoga. Die Ausbeute liegt im Allgemeinen bei über 90 %, der gravierende Nachteil ist jedoch die Verwendung eines großen Überschusses an NaBH4 (10 Äquivalente) und 2 Äquivalente NiCl2 x 6 H2O pro 1 Äquivalent eines Oxims. Obwohl Modifikationen möglich sind, hat es in seiner jetzigen Form kein Produktionspotenzial.

e) Allgemeine Methode zur Oximreduktion unter Verwendung von Ammoniumformiat und pulverisiertem metallischem Magnesium als Katalysator.3i

Die Methode wurde für die Reduktion verschiedener Oxime zu den primären Aminen angewandt, jedoch nicht für Amphetamin oder seine Analoga. Die Ausbeuten liegen im Allgemeinen bei >80 %. Es werden 3 Äquivalente HCO2NH4 und 4 Äquivalente Mg-Pulver pro 1 Äquivalent des Oxims verwendet, wobei die vollständige Umwandlung in <1 h erfolgt, wenn sie reproduzierbar istkönnte sie ein mäßiges Produktionspotenzial haben. Mögliche Nachteile sind die Eigenschaften des handelsüblichen Mg-Pulvers (von verschiedenen Anbietern erhältlich) und das Isolierungsverfahren (das relativ flüchtige Amphetamin müsste destilliert werden). Im Allgemeinen ist es wahrscheinlich lohnenswert zu experimentieren.

f) Allgemeine Methode zur Oximreduktion mit metallischem Zink und Essigsäure oder Aluminiumamalgam.

Obwohl es für einige aktivierte Oxime wirksam ist,3j, 3k liefert Zink offenbar nur geringe Ausbeuten an Aminen aus gewöhnlichen Ketoximen, wahrscheinlich einschließlich Amphetaminen. Mit Aluminiumfolie, die mit einem sehr dünnen Amalgamfilm überzogen ist, konnte ein aktiviertes Oxim effizient reduziert werden,3l bei der Reduktion gewöhnlicher Ketoxime (einschließlich des Amphetaminvorläufers) scheint die Ausbeute jedoch geringer zu sein, und es könnten Nebenprodukte entstehen. Darüber hinaus wird bei diesem Verfahren hochgiftiges Quecksilber(II)-chlorid (HgCl2) verwendet. Daher besteht ein echtes Risiko der Verunreinigung und Vergiftung mit elementarem Quecksilber und seinen Verbindungen, und es sollte für alle Produkte, die zum Verzehr bestimmt sind, vermieden werden.



Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das ursprüngliche Reaktionsschema (siehe unten) falsch ist. Die korrekten Verfahren werden in Kapitel B erörtert und sind in Schema 4 dargestellt. Daher sollte das ursprüngliche Schema entsprechend korrigiert und möglicherweise geändert und erweitert werden

Ursprüngliches Schema:

Referenzen für Kapitel B



1. Neue vollständige Synthese von Amphetamin (und Methamphetamin):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Offen zugänglicher Artikel). Das ausführliche Syntheseverfahren für die Amphetamin-Synthese ist in einer separaten Datei dargestellt (ergänzende Informationen) unter der Adresse: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Kurzbeschreibung: Der Versuch umfasst die Herstellung des Oxims, gefolgt von der Reduktion zum racemischen Amphetamin unter Verwendung von Na/Propanol. Ausbeute: ~8,5 g, ~85% über zwei Schritte). Ebenfalls enthalten sind die Verfahren zur Abtrennung des racemischen Amphetamins (Weinsäuremethode) und die Synthese von Methamphetamin in zwei Schritten aus Amphetamin).



2. Allgemeine Methoden zur Herstellung von Oximen (aus Ketonen und Hydroxylaminhydrochlorid)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Bedingungen: Na2CO3,, Ethanol, Wasser)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Bedingungen: verdünnte NaOH, Wasser, Ethanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Bedingungen: Natriumacetat, Methanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Allgemeine Methoden zur Reduktion von Oximen zu primären Aminen



Katalytische Reduktionen (Wasserstoff und ein Katalysator)



3a Fred W. Hoover et al. Synthese von 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol und seinen methylierten Derivaten. Zeitschrift für Organische Chemie 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

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3b R. V. Heinzelman. Physiologisch aktive sekundäre Amine. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Zeitschrift der Amerikanischen Chemischen Gesellschaft 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

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Reduktion mit Natriummetall/Alkoholen



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, S. 776.(Download von https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. Europäische Zeitschrift für Medizinische Chemie, Band 45, Ausgabe 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Download von der Website https://sci-hub.se/ mit der DOI-Nummer 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reduktionen mit LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, S.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Entdeckung von Tetrahydrocarbazolen als duale pERK- und pRb-Inhibitoren. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

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3g Ricci, Antonio et al. Electron Paramagnetic Resonance (EPR) Study of Spin-Labeled Camptothecin Derivatives: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Herunterladen von der Website https://sci-hub.se/, unter Verwendung der DOI-Nummer (10.1021/jm101232t ).



Weitere Reagenzien zur Oximreduktion



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

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3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Herunterladen von der Website https://sci-hub.se/, unter Verwendung der DOI-Nummer 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Kapitel C.



Ein allgemeines, einstufiges Verfahren zur Herstellung verschiedener

Amphetamine durch katalytische Hydrierung.

Die meisten Ketone, einschließlich Phenylaceton (BMK), können direkt in die entsprechenden primären Amine umgewandelt werden, und zwar durch eine Reaktion, die als reduktive Alkylierung (d. h. reduktive Aminierung) bekannt ist. Bei der Reaktion wird zunächst Ammoniak an eine Carbonylgruppe addiert und es bildet sich reversibel ein instabiles Imin, das nicht isoliert wird. Das Imin wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (Raney-Nickel, PtO2 usw.) zum Amin reduziert. Die Bildung eines sekundären Amins wird durch die Anwesenheit von Ammoniak in großem Überschuss weitgehend unterdrückt. Die frühen Verfahren erforderten sehr hohe Drücke (~350 atm, ~150oC), was unpraktisch und sehr gefährlich ist und außerdem eine spezielle Ausrüstung erfordert.1 Spätere Modifikationen ermöglichten wesentlich niedrigere Drücke und Temperaturen, wodurch die Reaktion praktisch durchführbar wurde.2,3 Obwohl die Ausbeuten eher mäßig sind, was teilweise auf die Bildung von sekundären Aminen als Nebenprodukte zurückzuführen ist, kann die Reaktion in großem Maßstab wirtschaftlich sein. Das erhaltene primäre Amin wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.

Das allgemeine Verfahren wird anhand einer katalytischen reduktiven Alkylierung von Phenylaceton (BMK) mit Ammoniak veranschaulicht, Schema 5:

Schema 5. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Amphetaminen durch katalytische reduktive Alkylierung von Ammoniak

Eine spezielle Niederdruck-Hydrierungsanlage ist zwingend erforderlich. (Viele sind leicht erhältlich, da sie in der Lebensmittelindustrie verwendet werden). Die Apparatur kann auch nach den Anweisungen in Organic Syntheses gebaut werden (mit erheblichen Änderungen und unter Verwendung moderner Teile und Materialien).4 Das in Abb. 5 gezeigte Schüttelsystem ist durch einen leistungsstarken Magnetrührer zu ersetzen, und das Hydriergefäß sollte aus nichtmagnetischem Edelstahl bestehen (nur für nichtkorrosive Lösungen). (In der Regel wird es aus Glas hergestellt). Beachten Sie, dass alle Arbeiten mit gasförmigem Wasserstoff, insbesondere unter Druck, in vielerlei Hinsicht sehr gefährlich sind (z. B. Leckagen und explosive Entzündung). Außerdemführt eineunsachgemäße Handhabung des Katalysators bei Kontakt mit Luft zu einer Selbstentzündung. Darüber hinaus ist es zwingend erforderlich, handelsübliche Hochdruck-Wasserstofftanks als Wasserstoffquelle und spezielle Druckminderer für Wasserstoff zu verwenden.

Abb. 5 Selbstgebauter Hydrierapparat

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese allgemeine Methode für die Herstellung von Amphetamin und seinen Analoga geeignet ist, vorausgesetzt, dass die spezielle Hydrierungsausrüstung zur Verfügung steht. Es sind einige zusätzliche Experimente und Änderungen des Verfahrens erforderlich, darunter auch Variationen des Katalysators.

Referenzen für Kapitel C



1. Organische Synthesen, Coll. Bd. 3, S. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

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2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Zeitschrift der Amerikanischen Chemischen Gesellschaft 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

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3. R. V. Heinzelman. Physiologisch aktive sekundäre Amine. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Zeitschrift der Amerikanischen Chemischen Gesellschaft 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

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4. Org. Synth. CV1P0061. Apparat für katalytische Reduktion. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

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Kapitel D.



Herstellung von verschiedenen Amphetaminen über die zweistufige Leuckart-Reaktion

Die Leuckart-Reaktion, auch bekannt als Leuckart-Wallach-Reaktion, umfasst ein zweistufiges Verfahren, die Reduktion und die Hydrolyse, wie im Folgenden beschrieben. Die Reaktion wurde bereits beschrieben.1a,1b

Im ersten Schritt werden Carbonylverbindungen (Aldehyde oder Ketone) unter Verwendung von Reagenzien wie wässrigem Ammoniumformiat,2 trockenem Ammoniumformiat, Mischungen mit freier Ameisensäure und/oder Formamid, reinem Formamid usw. reduktiv in die entsprechenden Formamide umgewandelt. Die Verwendung von Formamid/Wasser anstelle von Ammoniumformiat wurde für andere Amine als Amphetamin optimiert.3

Im zweiten Schritt wird das erhaltene Formamid (das stabil ist, aber in der Regel nicht isoliert wird) durch Säurehydrolyse in das Aminsalz umgewandelt, während das freie Amin durch Basischmachen der Mischung isoliert wird. Die basische Formamidhydrolyse ist viel langsamer und bietet keine Vorteile, kann aber verwendet werden, wenn die Reaktion in Stahlreaktoren durchgeführt wird, die nicht säurebeständig sind.

Es gibt viele Varianten, darunter auch einige neuere Modifikationen (z. B. spezielle Katalysatoren,4 Mikrowellenstrahlung (MW) 5 usw.). Diese neueren Verfahren sind zwar nützlich und effizient, können aber in der Praxis nicht in großem Maßstab (z. B. >50-100 g) angewandt werden. Dies liegt entweder an den Kosten für den Katalysator und der Empfindlichkeit der Luft oder am Fehlen der erforderlichen Ausrüstung, z. B. starker Mikrowellenquellen. (Der direkte Kontakt mit starken, ungeschützten Mikrowellenquellen ist hochgefährlich. Obwohl es sich nicht um eine ionisierende Strahlung handelt, führt sie zu einer schnellen inneren Erhitzung, Organschäden und zum Tod).

Die klassische Leuckart-Reaktion, die bei der Herstellung von Amphetamin angewandt wird, ist in Schema 6 dargestellt.

Schema 6. Herstellung von Amphetamin mit der Leuckart-Reaktion.


Obwohl die Reaktion zeitaufwändig und mühsam ist (sie umfasst mehrere Arbeitsschritte) und hohe Temperaturen erfordert, ist sie kostengünstig und für die Produktion in großem Maßstab geeignet. Darüber hinaus ist keine spezielle Ausrüstung erforderlich. Daher wurde sie in großem Umfang im Labor eingesetzt, vor allem für verschiedene Amphetaminanaloga (und viele andere, nicht verwandte primäre Amine), in der Industrie und auch von verschiedenen Gruppen, die außerhalb des gesetzlichen Rahmens arbeiten.


Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese allgemeine Methode bei der Herstellung von Amphetamin und seinen Analoga, die hauptsächlich am aromatischen Ring substituiert sind, recht häufig angewandt wird. Korrekturen/Ergänzungen:

Der zweite Teil des ursprünglichen Reaktionsschemas unten enthält einen Fehler, da Wasserstoffperoxid (H2O2), soweit bekannt, im Leuckart-Verfahren nie verwendet wird. Stattdessen handelt es sich bei dem fraglichen Reagenz um Salzsäure, d. h. HCl/H2O. Darüber hinaus kann das Schema auf der Grundlage des Schemas 6 und der Diskussion in Kapitel D weiter abgeändert werden.

Ursprüngliches Schema:

Referenzen für Kapitel D

1. Rezensionen

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Download von der Website

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Fortschritte bei der Synthese von Aminen durch die Leuckart-Reaktion. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Offener Zugang)

In situ erzeugtes Ammoniumformiat

2a. A. W. Ingersoll, α-Phenylethylamin. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Physiologisch aktive sekundäre Amine. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Zeitschrift der Amerikanischen Chemischen Gesellschaft 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Herunterladen von der Website https://sci-hub.se/, unter Verwendung der angegebenen DOI-Nummer (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI-Nummer: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Open access)


Verwendung eines speziellen Katalysators

4. Kitamura et al. Katalytische reduktive Aminierung von Ketonen vom Leuckart-Wallach-Typ. Zeitschrift für Organische Chemie 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Herunterladen von der Website https://sci-hub.se/, unter Verwendung der angegebenen DOI-Nummer (10.1021/jo0203701)



Einsatz von Mikrowellenstrahlung

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Band 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

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Kapitel E.



Trennung der (+)S- und (-)R-Enantiomere von Amphetamin

Im präparativen Maßstab wird Amphetamin immer als racemisches Gemisch gewonnen, das optisch inaktiv ist (bestehend aus gleichen Mengen des S- und des R-Enantiomers ). Im Falle von Amphetamin ist die Dextroform, d. h. das (+)S-Enantiomer, ein deutlich stärkeres Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS) als das (-)R-Enantiomer und hat weniger Nebenwirkungen.

Da Amphetamin seit Jahrzehnten als verschreibungspflichtiges Medikament verwendet wird (z. B. Adderall1), besteht die Notwendigkeit, das aktivere Enantiomer, d. h. das (+)S-Amphetamin, zu verwenden. Aus diesem Grund wurden effiziente Methoden zur Enantiomerentrennung entwickelt. (Für eine optimale pharmakologische Wirkung enthält Adderall jedoch beide Enantiomere im Verhältnis (+)S/(-)R = 75:25).

Gegenwärtig besteht die wichtigste praktische und großtechnische Trennung der Amphetamin-Enantiomere in einer fraktionierten Kristallisation der Salze, die aus natürlich vorkommenden, optisch aktiven Säuren gewonnen werden. (Zahlreiche andere optisch aktive Amine, die nichts mit Amphetamin zu tun haben, werden ebenfalls auf analoge Weise gewonnen). In der Regel handelt es sich bei diesen Säuren um L-(+)-Weinsäure und ihre Derivate sowie um L-(-)-Apfelsäure. Im Allgemeinen kann jedoch nur ein reines Enantiomer des Amins isoliert werden, während das andere durch Verwendung des entgegengesetzten Enantiomers der Säure, z. B. D-(-)-Weinsäure, gewonnen wird. Da diese Säuren in der Natur nicht vorkommen, müssen sie selbst enantiosegetrennt werden und sind daher sehr viel teurer. (In den letzten Jahren sind zahlreiche enzymatische Enantioseabtrennungen industriell durchführbar geworden, aber sie erfordern eine sorgfältige Auswahl der Enzymstämme, Reaktionsbedingungen usw. und sind für einfache Trennungen oft ungeeignet. Es sind jedoch viele einfache präparative Beispiele bekannt, z. B. das in Vogel2) beschriebene.

Im Fall von Amphetamin selbst wird für das gewünschte (+)S-Amphetamin (d. h. Dextroamphetamin) L-(+)-Weinsäure benötigt, und die Trennung ist relativ einfach, wie weiter unten erläutert wird. Es ist zu beachten, dass die Ausbeuten im Allgemeinen nicht hoch sind und im Bereich von ~50-60 % liegen, was zu einer Gesamtausbeute von nur ~25 % führt (wenn das entgegengesetzte Enantiomer verworfen wird). Während die Trennung bei Methamphetamin obligatorisch ist, da Levomethamphetamin praktisch inaktiv ist, ist die Enantiose-Trennung bei Amphetamin nicht immer zwingend erforderlich, je nach der spezifischen Verbindung und dem Verwendungszweck (wie oben erwähnt, ist Adderall ein S/R-Gemisch im Verhältnis 75/25).

Die Trennung von Dextramphetamin ist bereits vor Jahrzehnten gelungen (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 an SK&F).3 Ein ähnliches Trennverfahren, die fraktionierte Kristallisation diastereoisomerer Salze, wurde erst kürzlich in einer wissenschaftlichen Arbeit4 veröffentlicht und ist im folgenden Schema 7 dargestellt.

Es ist auch erwähnenswert, dass die Überwachung der Enatioseparation kein einfaches Verfahren ist, obwohl sie seit dem 19. (Mit Polarimetern kann die Enantioreinheit einer bekannten Verbindung anhand einer einfachen Gleichung berechnet werden, die hier nicht dargestellt ist. Allerdings dürfen keine anderen optisch aktiven Verbindungen vorhanden sein). Andere Methoden, insbesondere HPLC-Ausrüstungen mit chiralen Säulen, wurden in den letzten Jahren ausgiebig verwendet, und sie erlauben die Anwesenheit anderer optisch aktiver Verbindungen. Allerdings sind diese Geräte recht teuer.

Siehe Anhang G09DPhZORt.png

Schema 7. Trennverfahren des racemischen Amphetamins in die reinen (+)S- und (-)R-Enantiomere.

Referenzen für Kapitel E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Seite: 812.

3. Im Allgemeinen können die vollständigen Texte der Patente kostenlos und anonym von den Websites der verschiedenen nationalen Patentämter heruntergeladen werden. Das deutsche Patentamt ist besonders reichhaltig und bietet Millionen von Patenten aus der ganzen Welt. Wenn die Patentnummer und der Ländercode bekannt sind (z. B. US2276508), ist die Suche in der Patentdatenbank sehr einfach, ebenso wie das Herunterladen des Volltextes als pdf-Datei. (Es sind auch erweiterte Suchoptionen verfügbar). Die entsprechende Adresse für die Suche lautet:

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4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Offen zugänglicher Artikel).

Das ausführliche Syntheseverfahren für die Amphetaminsynthese und die Enantiomerentrennung ist in einer separaten Datei mit ergänzenden Informationen unter folgender Adresse zu finden: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Die Referenz wird auch in Kapitel B zitiert).

Anmerkungen zur pharmakologischen Aktivität von Amphetamin und seinen synthetischen Derivaten sowie einiger endogener physiologisch aktiver Amine, einschließlich verschiedener Neurotransmitter

Eine umfassende Darstellung der Pharmakologie von Amphetamin findet sich in Ref. 1. Sie umfasst auch den pharmakologischen Vergleich von Amphetamin, endogenen Cathecolaminen, verschiedenen Analoga sowie 2-Phenylethylamin (die alle sehr unterschiedlich sind).

Referenzen für Anmerkungen

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Herausgeber: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Urheberrecht © 2023 von McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

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1b. Martindale The Complete Drug Reference. Achtunddreißigste Ausgabe. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Herausgegeben von Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

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