Synthese von L-Ephedrin aus L-Phenylacetylcarbinol (L-PAC)

[G.Patton]

Einführung

L-Ephedrin wird aus getrockneten Pflanzen verschiedener Arten der Gattung Ephedra durch anfängliche Behandlung mit Alkali und anschließende Extraktion mit organischen Lösungsmitteln gewonnen. Die Extraktion, Reinigung und Isolierung dieser Drogen ist zeitaufwändig, kostspielig und wird durch das Vorhandensein unerwünschter Nebenprodukte erschwert. L-Phenylacetylcarbinol (L-PAC; (1)), eine Vorstufe von Ephedrin, wird durch Biotransformation von Benzaldehyd mit Hilfe von Hefekulturen hergestellt. Die chemische Umwandlung von L-PAC in Ephedrin hat sich als vorteilhafter erwiesen als der Extraktionsweg. L-PAC konnte durch eine chemische reduktive Aminierung mit Methylamin zu optisch reinem L-Ephedrin umgewandelt werden. Der Einsatz von Mikrowellenbestrahlung für die chemische Synthese gewinnt zunehmend an Bedeutung, da er eine einfache Alternative zu den klassischen chemischen Verfahren darstellt und schnelle Reaktionen mit hoher Umwandlung und Selektivität ermöglicht. Die vorliegende Arbeit wurde unternommen, um die Möglichkeit zu untersuchen, die Synthese unter Verwendung von Mikrowellen als Alternative zu diesen routinemäßigen chemischen Synthesereaktionen durchzuführen. Eine einfache zweistufige Synthesereaktion wurde in einem homogenen Reaktionsmedium unter Einwirkung von Mikrowellen durchgeführt. Ein homogenes Reaktionsmedium gewährleistet eine bessere thermische Homogenität bei der Erhitzung mit Mikrowellen und erleichtert das Scale-up der Reaktion. Das Verfahren ist den Methoden überlegen, die komplexe Hydrierungen und die Reduktion geschützter Cyanohydrine beinhalten. Sie können auch andere Themen lesen, die die Herstellung von Ephedrin betreffen.

Ausrüstung und Glaswaren.

• 100-mL-Rundbodenkolben;
• Eis;
• pH-Indikatorpapier;
• Paster-Pipette;
• 100 mL Tropftrichter mit Druckausgleich;
• Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
• Magnetrührer;
• 100 mL x4; 50 mL x2 Bechergläser;
• 500 mL Scheidetrichter;
• Calciumchlorid (CaCl2)-Röhrchen;
• Flash-Chromatographie-Kit (mittlere Säule und Kieselgel 60 ± 120 mesh);
• IFB Neutronenküchenofen (760 W Leistung und 2450 MHz Frequenz);
• Vakuumquelle;
• Glasstab und Spatel;
• Rotovap-Maschine;
• Laborwaage (0,01-100 g ist geeignet) [hängt von der Synthesebelastung ab];
• Messzylinder, 100 mL.

Reagenzien.

• L-PAC (0,03 Molen, 4,5 g) [CAS-Nummer 1798-60-3];
• Ethanol (EtOH) ~150 mL;
• Salzsäure konz. (HCl) wässrige Lösung ~20 mL;
• Methylamin 40% (v/v) Lösung (CH3NH2) 9 mL;
• Diethylether (Et2O) 200 mL;
• Natriumbicarbonat (NaHCO3) ~50 g;
• Destilliertes Wasser, 65 mL;
• Natriumsulfat wasserfrei (Na2SO4) oder Magnesiumsulfat (MgSO4) ~100 g;
• Ethylacetat (EtOAc) ~500 mL;
• Toluol ~400 mL
• Natriumborhydrid (NaBH4) 0,09 Mol, 3,24 g.

Verfahren

Umwandlung von L -Phenylacetylcarbinol (L -PAC) (B) in 2-(Methylimino)-1-phenyl-1-propanol (2)

L -PAC (0,03 Mol, 4,5 g) wurde in einen 100-mL-Rundkolben mit 10 mL Ethanol gegeben, in zerstoßenem Eis gekühlt und der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von konz. HCl auf 4 eingestellt. Drei mL einer 40%igen (v/v) Lösung von Methylamin wurden unter ständigem Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur (30 +/- 2 °C) gebracht und 3 min lang bei 50 % Leistung in einem modifizierten Haushaltsmikrowellenherd* in einem Kolben mit CaCl2-Röhre bestrahlt (Anschluss an die Atmosphäre). Die Reaktion wurde 6 Minuten lang fortgesetzt (zwei Zyklen von 3 Minuten bei 50 % Leistung), wobei bei jedem Bestrahlungszyklus 3 ml 40 %ige Methylaminlösung zugegeben wurden. Nach der Bestrahlung mit Mikrowellen wurde das Reaktionsgemisch in zerstoßenem Eis mit 10 mL zugesetztem Wasser abgekühlt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf 4 eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde mit Ether (25 mL x 3) gewaschen, um nicht umgesetztes L-PAC (1) zu sammeln. Die wässrige Schicht wurde mit NaHCO3 neutralisiert und der pH-Wert auf einen Wert zwischen 7 und 8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (25 mL x 3) extrahiert und die vereinigten Etherschichten wurden erneut mit 15 mL kaltem Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde durch Passieren von wasserfreiem Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet; der Ether wurde in einem Rotavap entfernt, um das Produkt (2) als gelbes Öl zu erhalten. Dieses Öl wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie ( 60 ± 120 Maschen) mit Ethylacetat und Toluol (6:4) als Elutionsmittel weiter gereinigt. Ausbeute 55 %.

*Für diechemischen Reaktionen unter Mikrowellenbestrahlung wurde ein modifizierter IFB-Neutronenküchenofen (760 W Leistung und 2450 MHz Frequenz) verwendet.

2-(Methylamino)-1-phenyl-1-propanol (3) (Ephedrin)
Das Imin (2) 2-(Methylimin)-1-phenyl-1-propanol (0,03 mol, 4,89 g) wurde in einen 100-mL-Rundkolben mit 10 mL Ethanol gegeben. Zu dieser Lösung wurde NaBH4 (0,09 mol, 3,24 g) in Schritten von 0,02 mol für jede Mikrowellenbestrahlung von 2 min bei 50 % Leistung zugegeben. Die gesamte Reaktionszeit unter Mikrowelleneinwirkung betrug 10 min (2 min x fünf Zyklen mit 50 % Leistung). Nach der Mikrowellenexposition wurde die Reaktionsmischung in Eis gekühlt und durch Zugabe von 10 mL eiskaltem Wasser und einigen Eisstücken abgeschreckt. Diese Lösung wurde dann mit Ether (25 mL x 3) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden in einem Scheidetrichter zweimal mit 15 mL kaltem Wasser gewaschen und durch Passieren von wasserfreiem Natriumsulfat (Na2SO4) in einem Becherglas getrocknet. Die Etherschicht wurde in einem Rotavap entfernt, um das ölhaltige Produkt und das nicht umgesetzte Imin (2) zu erhalten. Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (60 ± 120 mesh) und Ethylacetat±Toluol (8:2) als Elutionsmittel getrennt. Das nach der Elution der Säule erhaltene isolierte Produkt wurde in heißem Ethanol umkristallisiert und getrocknet, um Ephedrin zu erhalten. Ausbeute 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Lohnenswert

 

[mp_]

Mehrfach wurde in dieser Synthese das Thema eines Rotavap erwähnt. Da diese teuer sind, könnte man die Etherschicht/das Lösungsmittel bei normalem Druck verdampfen?

Oder ist es wie bei LSD, wo man das Produkt unter vermindertem Druck eindampfen muss, weil es so instabil ist?

 

[btcboss2022]

Gibt es eine Möglichkeit, die Mikrowelle durch normales Erhitzen zu ersetzen, wobei natürlich die Temperatur und die Zeit geändert werden?

 

[btcboss2022]

@G.Patton?Danke

 

[btcboss2022]

@G.Patton Reicht eine reduktive Standardaminierung von L-PAC nicht aus?
Ethanol + Methylamin (40% in Wasser) + L-PAC und 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren lassen, um die Iminbildung zu ermöglichen.
Das Gemisch wurde auf etwa 0 C abgekühlt und mit NaBH4 reduziert.
Das Gemisch wurde dann basifiziert und mit DCM extrahiert.
Es wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, geglättet und eingedampft.

 

[OrgUnikum]

l-PAC ist sehr empfindlich gegenüber Basen, die es zur Racemisierung veranlassen, was sehr schade wäre. Saure oder neutrale Bedingungen sind ratsam, mit NaBH4 kann man leicht hergestellte Derivate wie STAB (aus NaBH4 in Toluol mit Zusatz von 3 Äquivalenten GAA) oder Zink-Borhydrid (aus wasserfreiem ZnCl2 und NaBH4) oder andere verwenden. Es ist keinerlei Erhitzen erforderlich, und Wasser ist kein Problem. Geben Sie einfach äquimolares Methylaminacetat zu l-PAC in Toluol, fügen Sie 0,01 molares Tosinsäuredihydrat hinzu und lassen Sie das Ganze einen Tag lang bei rt stehen; dabei bildet sich ein stabiles Imin, das dann mit STAB reduziert wird. Ausgezeichnete Ausbeuten. Vermeidet vollständig alkalische Bedingungen. Einziger Nachteil ist die benötigte Menge an GAA - 4 Äquivalente

 

[Consider]

Bitte habe ich versucht, diese Methode habe ich Rotationsverdampfer folgte alle Verfahren, bitte brauche ich jemanden, der mir dieses Verfahren richtig zu lehren, oder eine andere Methode der Synthese Ephedrin Hcl. Bitte ich brauche wirklich Hilfe von Freunden in der Gruppe.

 

[Consider]

Bitte habe ich nicht reinigen mit Kieselgel Mesh-Chromatographie bitte, wie kann ich es tun, vermute, dass mein Produkt betroffen sein kann, bitte führen Sie mich Freunde hier

 

[Badmoney42]

Hey Bruder, hast du es herausgefunden?

 

[Consider]

Lieber in vielen meiner Versuche konnte ich kein Ephedrin synthetisieren

 

[rampage]

Hat jemand das Rezept für die Herstellung von L-Pac?

 

[Throw-off]

Es gibt eine Studie einer australischen Universität, in der sie Hefe und Benzaldehyd eine Stunde lang in einem heißen Wasserbad verwendet haben, um eine Ausbeute von 30 % zu erzielen, wenn ich mich recht erinnere. Die Studie kann auf der Website sciencedirect gefunden werden.

 

[OrgUnikum]

Das Problem mit l-PAC ist, dass es schnell zu d/l-PAC racemisiert, was nicht das gewünschte l-Ephedrin, sondern d/l-Ephedrin ergibt, was in der Folge zu racemischem Meth führt, wie es aus P2P hergestellt wird.
Wir wollen d-Meth oder zumindest überwiegend d-Meth.
Zwei Faktoren treiben die Racemisierung von l-PAC voran: Erstens eine alkalische Umgebung, d. h. das Vorhandensein von Basen jeglicher Art, und Übergangsmetallionen, d. h. Eisensalze usw., die selbst in winzigen Mengen vorhanden sind, da sie katalytisch wirken.

Viele Reduktionssysteme sind alkalisch, wie z. B. NaBH4, so dass es klar ist, was passieren würde. Neben der richtigen Lagerung und Handhabung von l-PAC und der Zugabe von Oxalsäure und/oder Zinnsäure oder EDDA zur Beseitigung von Metallsalzen wählt man daher ein saures Reduktionssystem oder eines, das zumindest unter leicht sauren Bedingungen funktioniert. Ich würde STAB empfehlen, ein saures Derivat von NaBH4, das sich besonders gut für reduktive Aminierungen eignet. Methylamin wird dann als Acetat verwendet, z. B. als Essigsäuresalz von Methylamin, und alles zusammen wird in einem Topf zur Iminbildung/Iminreduktion verwendet, was als reduktive Aminierung bezeichnet wird.
Informationen über die Herstellung von STAB aus NaBH4 und GAA sind überall im Netz zu finden, ebenso wie Informationen über die Verwendung des Produkts. Die Ausbeuten sind ausgezeichnet.
Zink-Borhydrid wäre eine weitere leicht herstellbare Möglichkeit, wenn man wasserfreies ZnCl2 hat.
Al/Hg ist ebenfalls möglich, allerdings muss es in THF oder Diethylether hergestellt werden.
Ein natives saures System wie STAB oder Zink-Bor ist jedoch am besten geeignet.

Die Herstellung von l-PAC aus Benzaldehyd durch Biosynthese ist nicht unbedingt schwierig, aber es ist eher eine technische Herausforderung für die großen Mengen, die zu bewältigen sind. Und zuallererst muss man einen guten Hefestamm für diesen Zweck finden. Dann geht es vor allem darum, das l-PAC am Ende zu extrahieren, ein kontinuierliches Extraktionssystem ist hier ein Muss und Ether das Lösungsmittel der Wahl.

Viel Glück!

 

[yuiopjkl]

Ich habe einen Beitrag von jemandem gelesen, der L-Ephedrin durch Rückfluss von l-PAC mit Methylformamid synthetisiert hat, und die Ausbeute betrug etwa 21 g L-Ephedrin aus 20 g l-PAC

Ich bin nicht sicher, ob diese Methode funktioniert oder nicht.

 

[OrgUnikum]

Es gibt keinen Grund, warum die Leuckart-Reaktion für die Herstellung von Ephedrin aus l-PAC nicht funktionieren sollte, die saure Umgebung ist hier sicherlich ein großer Vorteil. Natürlich ist es die Leuckart-Reaktion und die Ergebnisse variieren stark, die meisten, die ich kenne, haben keine Ergebnisse erzielt, mit denen sie zufrieden waren. Aber fast alle wollten Amphetamin herstellen und das ist alles andere als stabil, Ephedrin oder Methamphetamin sind weitaus robuster und gute Ausbeuten dürften gut möglich sein.
Idealerweise würde man das l-PAC direkt nach der Extraktion mit N-Benzylmethylamin umsetzen, um ein stereochemisch stabiles Imin zu erhalten, und eine doppelte Hydrierung/Entbenzytierung mit Pd/C durchführen, um l-Ephedrin zu erhalten, wodurch alle Racemisierungsprobleme vermieden werden, die nach der Extraktion auftreten könnten.

 

[lalalander]

Hallo, gibt es eine Methode, die Sie vorschlagen können?

 

[OrgUnikum]

Wofür genau?

 

[lalalander]

Für die Synthese von L-PAC. Und dann Ephedrin.

 

[rampage]

Ich interessiere mich auch für die Methode zur Herstellung von l-pac

 

[rampage]

Muss die Brühe nach Beendigung der Fermentation oder Kondensation nuklear oder leicht alkalisch gemacht werden, damit der Ether den l-pac aufnehmen kann?

 

[handle]

Sobald die Hefe aus der Sudmischung entfernt wurde, kann das Phenylpropanol-1-on-2 aus der Lösung extrahiert werden. In den Originalreferenzen wird für die Extraktion Ether verwendet. Ich würde vorschlagen, stattdessen
Baumarkt-Toluol zu ersetzen. Mehrere Extraktionen mit einigen hundert ml Toluol sollten ausreichen
um das Produkt vollständig zu entfernen.

 

[rampage]

ive verwendet Toluol in der Vergangenheit nicht so gut funktionieren, Ether mein gehen auch. ive genug Referenzen lesen, aber keiner von ihnen qoute, ob die Wäsche leicht alkalisch sein muss, um die l-pac zu extrahieren, werde ich versuchen, ohne dies zu tun und sehen, was passiert

 

[handle]

Woher stammt das L-Phenylacetylcarbinol, das Sie verwendet haben?
Haben Sie neue Informationen über die Methode für die Biotransformation, d. h. Mengen, Zeitpunkte, Belüftung, kontinuierliche oder Batch-Verfahren?
Ich bin etwas ratlos, wie ich eine RQ von 4-5 erreichen kann?
Jede Hilfe wäre großartig.