Amphétamine

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Informations générales

L'amphétamine (également connue sous le nom d'alpha-méthylphénéthylamine, d'amfétamine et de speed) est une substance stimulante classique de la classe des phénéthylamines. C'est le composé parent des amphétamines substituées, un groupe diversifié qui comprend la méthamphétamine, la MDMA, la cathinone et le bupropion. Le mécanisme d'action consiste à favoriser la libération des neurotransmetteurs dopamine et norépinéphrine.

L'amphétamine, une substance découverte il y a plus de 100 ans, est l'une des drogues contrôlées les plus restreintes. Auparavant, elle était utilisée pour une grande variété d'affections et cela a changé jusqu'à ce que son utilisation soit fortement restreinte. L'amphétamine, dont la formule chimique est l'alpha-méthylphénéthylamine, a été découverte en 1910 et synthétisée pour la première fois en 1927. Après avoir prouvé qu'elle réduisait l'anesthésie induite par la drogue et produisait de l'excitation et de l'insomnie, le mélange racémique d'amphétamine a été enregistré par Smith, Kline et French en 1935. La structure de l'amphétamine présente un centre chiral et existe sous forme d'isomères dextro et lévogyre. Le premier produit de Smith, Kline et French a été approuvé par la FDA en 1976.

Dans les années 1930, il était vendu sans ordonnance sous le nom de "Benzedrine" en tant que décongestionnant. Elle a ensuite été largement utilisée pour traiter une série d'affections telles que la gueule de bois, la narcolepsie, la dépression et l'obésité. Pendant la Seconde Guerre mondiale, l'amphétamine a été utilisée pour favoriser l'éveil des soldats. Cette utilisation a entraîné une importante surproduction d'amphétamine et tous les excédents après la fin de la guerre se sont retrouvés sur le marché noir, ce qui a entraîné le début de l'abus. En raison des problèmes de dépendance et d'abus, l'amphétamine a finalement été inscrite sur la liste des substances contrôlées de la "Convention sur les substances psychotropes" des Nations unies de 1971.

Aujourd'hui, l'amphétamine est principalement un médicament de prescription utilisé pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), la narcolepsie et l'obésité. En outre, elle fait l'objet d'un usage illicite très répandu en tant qu'agent d'amélioration des performances et substance récréative.

Propriétés physiques

• Formule C9H13N
• Masse molaire 135,210 g/mol
• Densité 0,936 g/cm3 à 25 °C
• Point de fusion 11,3 °C (52,3 °F)
• Point d'ébullition 200-203 °C (397 °F) à 760 mmHg

Propriétés chimiques

La base libre de l'amphétamine est un liquide huileux volatil incolore avec une odeur caractéristique de "poisson" et un goût âcre et brûlant, peu soluble dans l'eau, facilement soluble dans les solvants organiques, point d'ébullition 200-203 °C.

L'amphétamine est un homologue méthylique du neurotransmetteur des mammifères, la phénéthylamine, dont la formule chimique est C9H13N. L'atome de carbone adjacent à l'amine primaire est un centre stéréogène, et l'amphétamine est composée d'un mélange racémique 1:1 de deux énantiomères. Ce mélange racémique peut être séparé en ses isomères optiques : la lévoamphétamine et la dextroamphétamine (isomères l et d). Les sels solides de l'amphétamine fréquemment préparés comprennent le chlorhydrate, le phosphate et le sulfate d'amphétamine. Le sulfate de dextroamphétamine est le sel énantiopur le plus courant. L'amphétamine est également le composé parent de sa propre classe structurelle, qui comprend un certain nombre de dérivés psychoactifs.

Méthodes de synthèse

Il existe une liste des méthodes de synthèse de l'amphétamine les plus courantes. Chacune d'entre elles présente ses propres avantages et inconvénients. La synthèse non sélective la plus répandue est la réduction P2NP, qui peut être réalisée avec un amalgame d' aluminium(Al). Il est également possible de réduire le P2NP à l'aide de NaBH4, de LAH ou d'hydrogène gazeux avec un catalyseur (PtO2 ou Pd/C) et une pression excessive. Le P2NP peut être synthétisé par simple condensation du nitroéthane avec le benzaldéhyde.

L'une des méthodes les plus courantes de production clandestine d'amphétamine est la réaction de Leuckart, qui consiste en la condensation de phénylacétone (phényl-2-propanone, P2P) avec du formamide ou du formiate d'ammonium en présence d'acide formique, suivie d'une hydrolyse acide de la N-formylamphétamine résultante.

La mphétamine peut également être préparée par amination réductrice de la phénylacétone (P2P ) en présence d'un catalyseur métallique. La réaction se déroule avec la formation d'une imine intermédiaire. Voici des exemples de réaction : Réduction catalytique hétérogène de la phénylacétone avec de l'ammoniac. Le catalyseur peut être du palladium sur carbone, de l'oxyde de platine ou du nickel de Raney. Restauration avec des amalgames d'aluminium, de zinc ou de magnésium.

Si nécessaire, les stéréoisomères amphétaminiques dextroamphétamine et lévoamphétamine peuvent être séparés à l'aide d'acide tartrique. En outre, une méthode a été publiée pour la synthèse stéréosélective de la dextroamphétamine, qui consiste en l'amination réductrice de la phénylacétone avec la S-α-méthylbenzylamine. L'imine obtenue est réduite avec du Pd/C ou du nickel de Raney et recristallisée sous forme de chlorhydrate. Le groupe N-benzyle est ensuite hydrogénolysé en présence de palladium sur charbon pour former de la dextroamphétamine de grande pureté optique.

Analyse et purification

Des substances toxiques et dangereuses sont utilisées dans toutes les méthodes de synthèse de l'amphétamine. Il existe deux méthodes de purification de l'amphétamine : le lavage du produit et l'extraction acide-base.

Le lavage de la drogue est une étape essentielle et finale de presque toutes les synthèses. Il est parfois répété plusieurs fois. La méthode est accessible à tous, ne nécessite pas de compétences, peut améliorer de manière significative la qualité du produit et de la présentation. La méthode est idéale pour les petites quantités. Le lavage est indiqué pour les résidus de P2NP, d'alcalis, d'acides, etc. Le lavage n'élimine pas les contaminants (acétaminophène, caféine, etc.) et les sels de mercure.

La méthode la plus accessible, et donc la plus facile, consiste à laver l'amphétamine avec de l'alcool isopropylique (IPA). L'acétone anhydre est plus difficile à utiliser. L'IPA ne contient pas d'eau et ne dissout donc pas les sels d'amphétamine. La clé du succès du processus est l'absence d'eau. Elle est nécessaire pour éviter que les amph ne se dissolvent dans les polluants, car ils seront rejetés.

L' extraction acide-base (ABE), en tant que méthode de purification, permet d'obtenir un médicament de haute qualité. La méthode est bonne parce qu'elle utilise les réactifs, les outils et les instruments disponibles.

L'amphétamine est souvent coupée de manière inacceptable par la caféine, l'amidon, les nootropiques tels que la cinnarizine et le piracétam, l'a-PVP, la méthamphétamine et d'autres stimulants et substances pharmaceutiques. Il existe plusieurs méthodes pour vérifier votre taux d'amphétamine. La méthode la plus populaire et la plus simple est celle des réactifs de dépistage des drogues. D'autres méthodes sont décrites dans le protocole d'évaluation des amphétamines.

Voici des photos de différents échantillons d'amphétamine après des tests avec des réactifs.

Effets et dosage

Les effets subjectifs comprennent la stimulation, l'amélioration de la concentration, l'augmentation de la motivation, l'augmentation de la libido, la suppression de l'appétit et l'euphorie. L'amphétamine est généralement prise par voie orale, mais elle peut également être insufflée, injectée ou administrée par voie rectale. Des doses plus faibles ont tendance à augmenter la concentration et la productivité, tandis que des doses plus élevées ont tendance à augmenter la sociabilité, le désir sexuel et l'euphorie.

L'amphétamine présente un fort potentiel d'abus. L'usage chronique (c.-à-d. dose élevée, administration répétée) est associé à un redosage compulsif, à une tolérance croissante et à une dépendance psychologique. En outre, l'abus a été associé à un certain nombre de problèmes de santé, en particulier des problèmes cardiovasculaires tels que l'hypertension artérielle et un risque accru d'accident vasculaire cérébral. Il est fortement conseillé d'utiliser des pratiques de réduction des risques si l'on consomme cette substance.

[SPOILER=Effets physiques]

Stimulation - L'amphétamine est considérée comme très énergique et stimulante. Elle peut encourager les activités physiques telles que la danse, la socialisation, la course ou le nettoyage. Le style particulier de stimulation que produit l'amphétamine peut être décrit comme forcé. Cela signifie qu'à des doses élevées, il devient difficile, voire impossible, de rester immobile. Les mâchoires se serrent, des secousses corporelles involontaires et des vibrations se produisent, entraînant des tremblements extrêmes de tout le corps, une instabilité des mains et une perte générale du contrôle de la motricité fine. Ces symptômes sont remplacés par une légère fatigue et un épuisement général pendant la durée de l'expérience.

• Sensations corporelles spontanées - Le "body high" de l'amphétamine peut être décrit comme une sensation modérée de picotement euphorique qui englobe tout le corps. Cette sensation est présente de manière constante, augmente régulièrement avec le début de l'expérience et atteint sa limite une fois le pic atteint.

• Euphorie physique

• Rythme cardiaque anormal

• Augmentation du rythme cardiaque

• Augmentation de la pression artérielle - d'environ 30 mmHg systolique et 20 mmHg diastolique, chez des utilisateurs naïfs prenant 40 mg de d-AMP.

• Suppression de l'appétit

• Bronchodilatation

• Déshydratation

• Sécheresse buccale

• Miction fréquente

• Difficulté à uriner

• Augmentation de la température corporelle

• Augmentation de la transpiration

• Manie - L'amphétamine peut provoquer une manie chez les personnes génétiquement prédisposées, comme celles qui souffrent de troubles bipolaires ou de schizophrénie. Des doses plus élevées et la privation de sommeil semblent augmenter le risque.

• Nausées - Cet effet peut être atténué en mangeant avant la prise et tout au long de l'expérience.

• Dilatation de la pupille - Cet effet n'est ressenti qu'à des doses communes ou élevées et est plus important lors de la descente.

• Syncope réflexe

• Amélioration de l'endurance

• Grincement des dents - Le grincement des dents peut être présent à des doses élevées. Cependant, il est moins intense que celui de la MDMA.

• Dysfonction érectile temporaire

• Vasoconstriction - La consommation d'amphétamines entraîne une constriction des vaisseaux sanguins, ce qui fait que certaines parties du corps ne sont pas suffisamment irriguées. Cela peut provoquer des sensations de picotement ou de douleur, une sensation de froid, un engourdissement, une pâleur ou des changements de couleur de la peau, en particulier au niveau des doigts et des orteils.

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[SPOILER=Effet visuel]

• Les effets visuels de l'amphétamine sont irréguliers et ne sont que légèrement perceptibles à des doses élevées. Ils sont quelque peu comparables aux effets visuels du délire et se produisent plus facilement dans les zones sombres.

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[SPOILER=Distortions]

• Dérive - Cet effet est généralement subtil et à peine perceptible et ne se produit qu'à des doses plus élevées ou lorsqu'il est combiné avec du cannabis. Il s'agit généralement d'une dérive de niveau 1 à 2.

• Altération de la luminosité - L'amphétamine peut donner l'impression que les espaces sont plus lumineux en raison de ses effets de dilatation de la pupille.
• Traceurs - Cet effet est imperceptible à faible dose. Il est plus prononcé avec des doses plus importantes et surtout lorsque la personne est privée de sommeil, ce qui peut être facilement provoqué par d'autres effets de cette substance. Transformations - Cet effet se produit très rarement, et typiquement seulement lorsque l'utilisateur a pris de fortes doses, qu'il est en train de redescendre, ou qu'il est resté éveillé pendant des périodes inhabituellement longues. Lorsqu'elles se produisent, elles sont généralement très légères.

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[SPOILER=États hallucinatoires]

• Transformations - Cet effet se produit très rarement, et généralement seulement lorsque l'utilisateur a pris de fortes doses, qu'il est en train de redescendre, ou qu'il est resté éveillé pendant des périodes inhabituellement longues. Les effets sont généralement très légers lorsqu'ils se produisent.

• Géométrie - Cet effet est signalé par certains consommateurs d'amphétamine et de substances apparentées, généralement à des doses élevées, lorsqu'ils tentent de dormir. Il peut être décrit dans ses variantes comme simpliste, algorithmique, synthétique, faiblement éclairé, multicolore, brillant, à bords nets, zoomé, lisse, angulaire, immersif et progressif. Il se produit généralement au niveau 3, mais peut évoluer vers les niveaux 4 et 5 lorsqu'il est associé à des substances telles que le cannabis ou le DXM.

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[SPOILER=Effets cognitifs]

• Amélioration de l'analyse
• Euphorie cognitive
• Redosage compulsif
• Gonflement de l'ego
• Suppression des émotions - Cet effet est généralement plus intense à des doses légères et courantes, et est plus souvent rapporté dans le cadre d'un usage médical que récréatif.
• Amélioration de la concentration - Cet effet est plus efficace à des doses faibles ou modérées, car toute dose supérieure nuit généralement à la concentration.
• Augmentation de la libido - Bien que l'utilisation d'amphétamines puisse provoquer un sentiment d'amélioration sexuelle, la constriction des vaisseaux sanguins peut rendre difficile l'obtention ou le maintien d'une érection.
• Appréciation accrue de la musique
• Irritabilité - Ce phénomène est plus susceptible de se produire à des doses élevées.
• Amélioration de la mémoire
• Amélioration de la motivation
• Psychose - Cet effet ne se produit que chez les personnes prédisposées, ou après une utilisation chronique et fréquente, ou en raison d'un manque de sommeil.
• Suppression de la suggestibilité
• Accélération de la pensée
• Organisation de la pensée
• Distorsion du temps - Cet effet peut être décrit comme l'expérience d'un temps qui s'accélère et qui passe beaucoup plus vite qu'il ne le ferait normalement en état de sobriété.
• L'état d'éveil

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[SPOILER=After effects]

Les effets qui se produisent pendant la période de récupération d'un stimulant sont généralement négatifs et inconfortables par rapport aux effets qui se sont produits pendant la période de pointe. C'est ce qu'on appelle souvent le "comedown", qui se produit en raison de l'épuisement des neurotransmetteurs. Ses effets sont généralement les suivants

• Anxiété - L'anxiété peut atteindre des niveaux élevés pendant la descente chez certains utilisateurs.
• Suppression de l'appétit
• Fatigue cognitive
• la dépression
• Augmentation du rythme cardiaque - Alors que la concentration sanguine d'amphétamine et la plupart des effets subjectifs sont les plus élevés environ 3 heures après l'administration, le rythme cardiaque atteint son maximum beaucoup plus tard, 10 heures après l'administration.
• Irritabilité
• Suppression de la motivation
• Jambes agitées
• Paralysie du sommeil - Certains utilisateurs constatent une paralysie du sommeil après avoir consommé de l'amphétamine.
• Suppression des rêves
• Ralentissement de la pensée
• Réveil - L'insomnie consécutive à une série répétée de doses d'amphétamine peut durer plus d'une journée chez certains utilisateurs.
• Suppression de la motivation - Les expériences peuvent aller d'une légère démotivation à des états extrêmes de désintérêt. Cet effet est plus important à des doses courantes et importantes.

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Pharmacologie

L'amphétamine exerce ses effets sur le comportement en augmentant l'activité de signalisation des neurotransmetteurs norépinéphrine et dopamine dans les voies de la récompense et de la fonction exécutive du cerveau. Les effets de renforcement et de motivation de l'amphétamine sont principalement dus à l'augmentation de l'activité dopaminergique dans la voie mésolimbique.

Les effets euphorisants et stimulants de la locomotion de l'amphétamine dépendent de l'ampleur et de la rapidité avec lesquelles elle augmente les concentrations synaptiques de dopamine et de noradrénaline dans le striatum.

L'amphétamine est un puissant agoniste complet du récepteur 1 associé aux amines traces (TAAR1) et interagit avec le transporteur vésiculaire de monoamines 2 (VMAT2). L'action combinée sur le TAAR1 et le VMAT2 entraîne une augmentation des concentrations de dopamine et de norépinéphrine dans les synapses, ce qui stimule l'activité neuronale.

La dextroamphétamine est un agoniste plus puissant du TAAR1 que la lévoamphétamine. Par conséquent, la dextroamphétamine produit une plus grande stimulation du SNC que la lévoamphétamine, environ trois à quatre fois plus, mais la lévoamphétamine a des effets cardiovasculaires et périphériques légèrement plus importants.

La biodisponibilité exacte de l'amphétamine n'est pas connue, mais on estime qu'elle est supérieure à 75 % par voie orale et plus élevée par injection ou administration intranasale. Son absorption et son excrétion peuvent dépendre du pH. Comme il s'agit d'une base faible, plus l'environnement est basique, plus le médicament se trouve sous une forme liposoluble et l'absorption à travers les membranes cellulaires riches en lipides est fortement favorisée. La réponse maximale de l'amphétamine se produit 1 à 3 heures après l'administration orale et environ 15 minutes après l'injection. L'absorption complète de l'amphétamine se fait généralement au bout de 4 à 6 heures. La forme basique est plus facilement absorbée dans l'intestin et moins facilement éliminée par les reins, ce qui peut augmenter sa demi-vie. Elle est éliminée par les reins par excrétion et une petite quantité est éliminée par les enzymes hépatiques.

Données sur le marché illégal

Offre mondiale de stimulants de type amphétamine (ATS)

Une quantité record de plus de 525 tonnes de STA a été saisie en 2020, ce qui représente une augmentation de 15 % par rapport à l'année 1 et poursuit la tendance à la hausse observée sur la période 2010-2020. Les quantitésdeméthamphétamine saisies ont été multipliées par cinq au cours de cette période de dix ans, les quantités d'amphétamine saisies ont presque quadruplé etlesquantités d'"ecstasy" saisies ont plus que triplé.

La consommation d'amphétamines a continué d'augmenter, mais des signes indiquent une diminution de la demande de traitement en 2020. Sur la base principalement des réponses autodéclarées aux enquêtes en population générale, on estime que 34 millions de personnes âgées de 15 à 64 ans, soit 0,7 % de la population mondiale, ont consommé des amphétamines au cours de l'année écoulée, et que 20 millions (0,4 %) ont consommé des substances de type "ecstasy". Certains de ces usagers ont consommé les deux types de substances. Les deux amphétamines les plus couramment utilisées sont l'amphétamine et la méthamphétamine.

L'estimation mondiale de la consommation d'amphétamines était similaire en 2010, avec 33 millions de consommateurs au cours de l'année écoulée, soit 0,7 % de la population âgée de 15 à 64 ans. Toutefois, ces estimations doivent être interprétées avec prudence en raison du manque de données provenant des principaux pays consommateurs d'Asie, où d'autres indicateurs du marché, tels que les saisies et les prix, suggèrent une expansion au cours de la dernière décennie. Les informations qualitatives basées sur les perceptions des tendances rapportées par les experts nationaux à l'ONUDC montrent une augmentation continue de la consommation d'amphétamines et du nombre de personnes en traitement pour des amphétamines au cours de la dernière décennie. Toutefois, les données pour 2020 montrent que cette tendance à la hausse s'est interrompue et que le nombre de personnes en traitement pour des amphétamines pourrait avoir diminué, ce qui correspond à une baisse générale des traitements à la suite de la pandémie de COVID-19. e Les tendances dérivées de ces informations qualitatives sont cohérentes avec les indicateurs d'offre disponibles, tels que les prix et les saisies, qui indiquent une expansion continue du marché des amphétamines à l'échelle mondiale. Les informations qualitatives de ce type souffrent de limites méthodologiques, mais elles ont l'avantage de prendre en compte des études à petite échelle et des observations d'experts concernant des pays où les enquêtes sur la consommation de drogues ne sont pas menées régulièrement. Les informations qualitatives sur les tendances de la consommation d'"ecstasy" ont été communiquées sous différentes catégories par les pays avant la mise en œuvre par l'ONUDC de son nouvel outil de collecte de données (le questionnaire actualisé pour les rapports annuels, qui est entré en vigueur en 2020), de sorte que les rapports qualitatifs sur les tendances de la consommation d'"ecstasy" sont limités à la période 2019-2020. Ces rapports suggèrent une augmentation modérée au niveau mondial. Parallèlement, des études menées dans des pays où l'ecstasy est utilisée à des fins récréatives suggèrent que la consommation d'ecstasy a diminué plus que celle de toute autre drogue pendant la pandémie dans ces pays. L'analyse des eaux usées, bien que limitée géographiquement à l'Europe, à l'Amérique du Nord et à certaines parties de l'Asie et de l'Océanie, suggère également que la consommation d'"ecstasy" a diminué entre 2019 et 2020 plus que la consommation d'amphétamines. Dans la majorité des lieux analysés, des niveaux accrus de consommation de MDMA ont été identifiés, tandis que dans une légère majorité de ces lieux, une augmentation de la consommation d'amphétamines et une diminution de la consommation de méthamphétamine ont été détectées. Les premières données d'analyse des eaux usées de 2021 suggèrent une augmentation globale de la consommation d'amphétamines dans la majorité des lieux surveillés par le groupe Sewage Analysis CORe, dont la plupart se trouvent en Europe, entre 2020 et 2021 ; une augmentation et une diminution de la consommation de méthamphétamine dans à peu près le même nombre de lieux ; et une diminution continue de la consommation de MDMA dans une grande majorité de lieux.

 

[Doktor Faust]

Amphétamine

PROJET

Commentaires, ajouts et suggestions de corrections sur les procédures de synthèse de l'amphétamine et les questions connexes

Ce document est un projet et présente une vue d'ensemble des procédures synthétiques générales pour la préparation de l'amphétamine et de ses analogues, principalement à grande échelle.

Le document est préparé comme un supplément et une correction à l'article actuel sur l'amphétamine, principalement à la section sur les procédures de synthèse. Divers commentaires, ajouts et suggestions de corrections sont inclus.

Diverses représentations des énantiomères de l'amphétamine

Fig. 1 Représentation de base de deux énantiomères, (+) S et (-) R


Voir la pièce jointe FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Image de l'amphétamine (+) S, géométrie uniquement (png, fond transparent, 600 dpi)

Fig. 3. Image de (+) S amphétamine, géométrie uniquement (png, fond transparent, ~500 dpi, rendu différent)

Fig. 4. Image de l'amphétamine (+) S, géométrie et volume approximatif, semi-transparent.

Introduction

S'il existe de nombreuses méthodes pour synthétiser l'amphétamine et ses analogues à petite échelle, en laboratoire (généralement <1 g), seules quelques procédures conviennent pour des quantités de plusieurs grammes et kilogrammes. À cette fin, de nombreux facteurs doivent être pris en compte, notamment la rentabilité, la disponibilité de l'équipement et des produits chimiques, les risques potentiels (par exemple, les risques d'explosion, les risques d'incendie, les sous-produits nocifs, les mesures de protection personnelle nécessaires), le nombre et la complexité des étapes de la réaction, la taille des lots, le temps total nécessaire pour produire les quantités requises, etc.

L'équipement considéré ici comprend divers ballons réacteurs, jusqu'à un volume de 20 L, des cuves d'hydrogénation en acier à basse pression de capacité similaire, des agitateurs mécaniques et magnétiques de grand volume, les systèmes de chauffage appropriés, la verrerie de laboratoire standard et la verrerie en plastique, etc. Les équipements de production à l'échelle industrielle (en particulier les cuves de réacteurs métalliques) n'ont pas été pris en compte.

Les précurseurs chimiques nécessaires aux synthèses sont limités à la phénylacétone (BMK) ou à ses analogues substitués, ainsi qu'au benzaldéhyde et à ses dérivés. Les synthèses approfondies en plusieurs étapes des précurseurs requis pourraient être décrites dans un document séparé.

Un examen minutieux de la littérature scientifique publiée (articles, brevets, rapports, etc.), ainsi qu'une vaste expérience de première main, réduisent essentiellement la méthodologie disponible à quatre procédures générales, comme le montre le schéma 1 (à l'exception de l'alkylation réductrice directe du BMK, les procédures correspondent aux réactions brièvement mentionnées dans l'article actuel sur l'amphétamine).

Le document se compose de cinq courts chapitres. Quatre correspondent aux procédures de réaction désignées par A, B, C et D dans le schéma 1, tandis que le chapitre E représente une procédure de séparation de deux énantiomères de l'amphétamine : (+)S et (-)R.

Après chaque chapitre, des références pertinentes sont fournies, principalement pour les exemples spécifiques. Chaque référence peut être téléchargée, gratuitement et anonymement, à partir des liens de téléchargement direct fournis.

Schéma 1. Méthodes pratiques générales, A-D, pour la synthèse de l'amphétamine et de certains de ses analogues

Références pour l'introduction

(Références générales en chimie organique, synthèse et pharmacologie)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6ème Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc, Publication, Copyright 2007. ISBN 13 : 978-0-471-72091-1 ; ISBN 10 : 0-471-72091-7

Télécharger à partir de Library Genesis, https://libgen.is/ (et d'autres domaines le cas échéant) et les liens miroirs qui s'y trouvent (certains peuvent ne pas fonctionner). Effectuez une recherche sur le site en utilisant l'ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Télécharger à partir de : https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (version : pdf avec texte) ou :

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3. Ouvrage de référence complet sur la synthèse organique - Deuxième édition - 2014. Rédacteur en chef : Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

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4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Rédacteurs en chef : Barry M. Trost et Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Télécharger à partir de : https://libgen.is/ (et d'autres domaines le cas échéant) et les liens miroirs qui s'y trouvent (certains peuvent ne pas fonctionner). Recherchez le site en utilisant le texte "Synthèse organique complète Trost"version pdf, chaque volume est un fichier séparé.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editeurs : Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 par McGraw Hill LLC. ISBN : 978-1-26-425808-6

Télécharger à partir de : https://libgen.is/ (et d'autres domaines le cas échéant) et les liens miroirs qui s'y trouvent (certains peuvent ne pas fonctionner). Effectuez une recherche sur le site en utilisant l'ISBN 978-1-26-425808-6

Chapitre A.



Procédure générale en deux étapes pour la préparation de

diverses amphétamines par réduction d'aryl-nitroalcènes

Les aryl-nitroalcènes sont facilement préparés par condensation d'aldéhydes aromatiques avec des nitroalcanes aliphatiques (nitrométhane, nitroéthane, etc.). La condensation est un processus en deux étapes, qui implique une réaction nitroaldol (réaction de Henry)1, suivie d'une déshydratation spontanée. Ensuite, la réduction totale des aryl-nitroalcènes (à la fois du groupe nitro et de la double liaison) fournit l'amine primaire correspondante, telle que l'amphétamine, comme le montre le schéma 2.

Schéma 2. Procédure globale de synthèse des amphétamines, via les aryl-nitroalcènes

La première étape, la condensation/déshydratation aldolique, est réalisée en présence d'un catalyseur, principalement des bases douces, telles que la butylamine dans le toluène, l'acétate d'ammonium dans l'acide acétique ou un acétate d'ammonium solide pur. ( L 'utilisation de l'aniline, C6H5NH2, comme catalyseur, indiquée dans le schéma original, n'a pas été identifiée dans la littérature, elle pourrait être possible, bien qu'elle forme des imines stables avec les aldéhydes aromatiques, connues sous le nom de bases de Shiff). La procédure est illustrée par trois références2.

La réduction des nitroalcènes obtenus, à l'aide de divers réactifs, est décrite ci-dessous.

Il convient de noter qu'une réduction partielle des nitroalcènes, à l'aide de fer métallique et d'acide chlorhydrique, produit les cétones correspondantes (telles que la phénylacétone et ses analogues), plutôt que les amphétamines, comme le montre l'exemple du schéma 3. 3,4

Schéma 3 Réduction partielle des aryl-nitroalcènes en aryl-acétones et cétones apparentées

La deuxième étape de réduction produit une amine saturée (par exemple, l'amphétamine). La grande majorité de ces réductions ont été réalisées à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH4, LAH), dans de l'éther ou du tétrahydrofurane (THF), comme le montrent les références sélectionnées.5a-5d

Seuls quelques exemples impliquent une hydrogénation catalytique (par exemple H2, Pd/C, 1 atm, HCl, éthanol).5e

Très récemment, une nouvelle méthode a été publiée, utilisant NaBH4/CuCl2 comme agent réducteur. La méthode semble simple, peu coûteuse et pratique, mais l'article n'a pas été évalué par des pairs et, jusqu'à présent, les résultats ne semblent pas avoir été vérifiés de manière indépendante.5f

En conclusion, la formation et la réduction de l'aryl-nitroalcène représentent une méthode efficace et fiable, en deux étapes, pour préparer diverses amphétamines, y compris l'amphétamine elle-même. Elle nécessite l'utilisation de LiAlH4 (LAH) comme agent réducteur et de divers éthers comme solvants (principalement l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, THF). Les principaux inconvénients de la procédure, en particulier à grande échelle, sont la nécessité d'utiliser des solvants strictement anhydres, l'exclusion de l'humidité pendant la réduction, ainsi que les risques d'explosion. L'explosion peut se produire si le LAH entre en contact avec de l'eau, des alcools ou des acides, soit au cours de la préparation, soit accidentellement. En outre, les éthers sont hautement inflammables et les vapeurs peuvent facilement s'enflammer de manière explosive. (Les étincelles électrostatiques sont courantes dans les laboratoires, les installations de production et les ménages, et n'ont rien à voir avec les étincelles produites par les appareils électriques). En outre, s'ils ne sont pas correctement stabilisés et s'ils sont en contact avec l'air, les éthers forment facilement des peroxydes qui sont hautement et spontanément explosifs, sans aucune source de chaleur. Les explosions peuvent être dévastatrices (et potentiellement mortelles), comme on a pu le constater de visu.

En conclusion, le schéma original, présenté ci-dessous, ainsi que le texte principal, peuvent être modifiés en fonction du schéma 2 et de la discussion ci-dessus.

Références pour le chapitre A



1. Revues de la réaction de Henry (réaction nitroaldol) :



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, pages 321-340, éditeur(s) : Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/ en utilisant le numéro DOI fourni (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Lien direct vers la page de l'éditeur : https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 La réaction de Henry (Nitroaldol). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/ : en utilisant le numéro DOI fourni (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Trois exemples de préparations de nitroalcènes (condensation d'un aldéhyde aromatique et d'un nitroalcane).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573 (1963) ; Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Catalyseur : butylamine ; solvant : toluène ; rfl., ~5 h, rendement : >~80-90%). Télécharger directement à partir de l'adresse : https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Catalyseur : acétate d'ammonium ; pas de solvant ; 2h ~100oC, rendements : >~80-90%). Télécharger directement à partir de l'adresse : https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (article en libre accès).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI : 10.1021/Jo01129a001 (Conditions : Catalyseur : acétate d'ammonium ; solvant : acide acétique ; 2h. ~120oC, rendement isolé : >~55%) .

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI fourni (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Méthoxyphénylacétone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Télécharger directement à partir de l'adresse : https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI : 10.1021/ja01100a043

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI fourni (10.1021/ja01100a043)



5. Exemples de réduction complète d'alcènes nitrés



Quatre exemples de réduction de nitro-alcane en amine primaire saturée, en utilisant LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analogues de l'a-méthylphénéthylamine (amphétamine). I. Synthèse et activité pharmacologique de certains analogues méthoxy et/ou méthyl. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI : 10.1021/jm00295a007

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI fourni (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors :Biological Activities, CoMFA Analysis, and Active Site Modeling. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI : 10.1021/jm0493109

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI fourni (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

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5d Michael P. Johnson et al. Synthèse et examen pharmacologique du 1-(3-méthoxy-4-méthylphényl)-2-aminopropane et du 5-méthoxy-6-méthyl-2-aminoindan : similitudes avec la 3,4-(méthylènedioxy)méthamphétamine (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI : 10.1021/jm00109a020

Exemple d'hydrogénation catalytique d'un nitro-alcène en amine primaire saturée.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Un exemple de réduction d'un nitro-alcène à une amine primaire saturée, en utilisant NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023 ; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Ce contenu est un préprint et n'a pas été revu par les pairs. (Accès libre)

Télécharger sur le site https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Chapitre B.



Procédure générale en deux étapes pour la préparation de diverses amphétamines par réduction d'oximes

La procédure s'applique à l'amphétamine elle-même, ainsi qu'à ses divers analogues, substitués sur le cycle benzénique. Les analogues nécessitent une phénylacétone (BMK) substituée de manière appropriée.

Introduction

La procédure comporte deux étapes : 1. Préparation de l'oxime et 2. Réduction de l'oxime.

Les composés carbonylés, les aldéhydes et les cétones réagissent facilement avec l'hydroxylamine (sous forme de sel de chlorhydrate) pour former des oximes. Ces composés sont généralement solides, stables, faciles à isoler, à purifier et à manipuler. Bien qu'ils ne soient pas particulièrement réactifs, les oximes peuvent être réduits en amines primaires à l'aide d'agents réducteurs tels que LiAlH4 (LAH), le sodium métallique dans les alcools (éthanol anhydre, propanol), l'hydrogénation catalytique et, plus rarement, d'autres réactifs.

Les oximes d'adéhydes (aldoximes) et de cétones (kétoximes) sont depuis longtemps utilisés comme précurseurs immédiats d'amines primaires, ce qui permet d'obtenir ces composés à partir de composés carbonylés, selon une procédure en deux étapes.

La synthèse globale est résumée dans le schéma 4 et illustrée par la préparation d'amphétamine à partir de BMK. Cette approche, qui implique une réduction sodium/propanol (comprenant également la séparation du racémate d'amphétamine), a été publiée récemment.1

Schéma 4. Procédure générale de synthèse de l'amphétamine et de ses analogues, via la réduction de l'intermédiaire oxime

1. Première étape : formation de l'oxime. La condensation se déroule rapidement et quantitativement, en présence d'une base douce, qui libère l'hydroxylamine libre de son sel de chlorhydrate (l'hydroxylamine libre est instable, contrairement à son sel. Les deux sont très toxiques et doivent être manipulés avec précaution).

Les conditions générales comprennent (entre autres) : Na2CO3, éthanol, eau;2a dil. NaOH, eau, éthanol;2b et acétate de sodium, méthanol.2c

Cette étape ne devrait pas être particulièrement dangereuse à quelque échelle que ce soit.

2. Deuxième étape : réduction de l'oxime à l'amine primaire (par exemple, l'amphétamine et ses analogues). Les conditions générales comprennent, entre autres : a) l' hydrogénation catalytique (hydrogène et catalyseur),3a, 3b b) sodium métal/alcool (éthanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 dans les éthers.3e, 3f, 3g et autres d), e), f).

a) Les procédures connues d'hydrogénation catalytique3a,3b nécessitent des pressions élevées (>100 atm) et un équipement spécial (bombes d'hydrogénation, réservoir d'hydrogène, manomètres et régulateurs de pression, etc.) Le catalyseur habituel est le nickel de Raney, car les catalyseurs au palladium sont souvent sujets à l'empoisonnement du catalyseur (inactivation). En général, l'hydrogénation ne semble pas être pratique à grande échelle (par exemple, >50-100 g). (Il pourrait exister des procédures meilleures et plus rentables).

b) Les procédures utilisant du sodium métallique dans les alcools1,3c,3d (éthanol, propanol) nécessitent un large excès de sodium (10 eq), qui est ajouté progressivement au mélange réactionnel. (Un processus peu pratique et dangereux à grande échelle). En outre, des alcools anhydres sont nécessaires et la méthode présente un risque sérieux d'explosion, car le sodium réagit violemment avec l'alcool (et de manière explosive avec l'eau, en cas d'accident). En outre, du gaz d'hydrogène hautement inflammable et explosif se dégage. En général, les protocoles spécifiques connus sont peu pratiques, coûteux et très dangereux pour les grandes quantités, par exemple >20-50 g. (Des modifications plus pratiques et moins dangereuses pourraient être mises au point).

c) Les procédures utilisant LiAlH4 dans des éthers (éther diéthylique, THF) sont généralement plus pratiques, bien qu'elles nécessitent de grands volumes de solvant (éther diéthylique). De nombreux exemples ont été rapportés dans la littérature et trois références sont citées.3e-3g Compte tenu des volumes de solvant requis, l'extensibilité de la méthode est probablement limitée à 50-100 g d'amphétamine par lot, voire moins.

D'autres méthodes de réduction des oximes en amines primaires ont été rapportées dans la littérature scientifique, mais elles sont moins bien étudiées, peuvent échouer complètement ou donner lieu à de faibles rendements et à des produits secondaires (certaines pourraient être améliorées par des expériences supplémentaires). (Certaines pourraient être améliorées par des expériences supplémentaires et une optimisation). Ces méthodes sont les suivantes :

d) Méthode générale de réduction des oximes à l'aide de NaBH4 et de NiCl2 hydraté dans le méthanol.3h

Cette méthode a été appliquée à la réduction de divers oximes en amines primaires, mais pas à l'amphétamine ou à ses analogues. Les rendements sont généralement >90%, mais l'inconvénient majeur est l'utilisation d'un large excès de NaBH4 (10 eq) et de 2 eq de NiCl2 x 6 H2O, pour 1 eq d'un oxime. Bien que des modifications soient possibles, cette méthode n'a pas de potentiel de production dans sa forme actuelle.

e) Méthode générale de réduction de l'oxime utilisant le formiate d'ammonium et le magnésium métallique en poudre comme catalyseur.3i

Cette méthode a été appliquée à la réduction de divers oximes en amines primaires, mais pas à l'amphétamine ou à ses analogues. Les rendements sont généralement >80%. Elle utilise 3 eq de HCO2NH4 et 4 eq de poudre de Mg pour 1 eq d'oxime, effectuant la conversion complète en <1 h. La méthode, si elle est reproductibleLa méthode, si elle est reproductible, pourrait avoir un potentiel de production modéré. Les inconvénients possibles sont les propriétés de la poudre de Mg commerciale (disponible auprès de divers fournisseurs) et la procédure d'isolement (l'amphétamine, qui est relativement volatile, devrait être distillée). En général, il vaut probablement la peine d'expérimenter.

f) Méthode générale de réduction des oximes à l'aide de zinc métallique et d'acide acétique ou d'amalgame d'aluminium.

Bien qu'il soit efficace pour certains oximes activés3j, 3k, le zinc n'offre apparemment que de faibles rendements en amines à partir de kétoximes ordinaires, y compris probablement des amphétamines. Le papier d'aluminium, recouvert d'une très fine pellicule d'amalgame, a réduit efficacement un oxime activé3l, mais les réductions des cétoximes ordinaires (y compris le précurseur de l'amphétamine) semblent donner des rendements plus faibles, et il pourrait y avoir des produits secondaires. En outre, la procédure utilise du chlorure de mercure (II) hautement toxique (HgCl2). Elle présente donc un risque réel de contamination et d'intoxication par le mercure élémentaire et ses composés, et devrait être évitée pour tout produit destiné à la consommation.



En conclusion, la réaction originale, schématisée ci-dessous, est erronée. Les procédures correctes sont discutées au chapitre B ci-dessus et illustrées dans le schéma 4. Le schéma original doit donc être corrigé en conséquence et éventuellement modifié et élargi.

Schéma original :

Références pour le chapitre B



1. Synthèse complète récente de l'amphétamine (et de la méthamphétamine):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine : a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Article en libre accès). La procédure synthétique détaillée pour la synthèse de l'amphétamine est présentée dans un fichier séparé, (informations supplémentaires), à l'adresse : https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Brève description : L'expérience comprend la préparation de l'oxime, suivie de la réduction en amphétamine racémique, à l'aide de Na/propanol. Rendement : ~8,5 g, ~85% en deux étapes). Sont également incluses les procédures de séparation de l'amphétamine racémique (méthode de l'acide tartrique) et la synthèse de la méthamphétamine, en deux étapes, à partir de l'amphétamine).



2. Méthodes générales de préparation d'oximes (à partir de cétones et de chlorhydrate d'hydroxylamine)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI : 10.15227/orgsyn.087.0036 (Conditions : Na2CO3, éthanol, eau)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI : 10.15227/orgsyn.088.0033 (Conditions : dil. NaOH, eau, éthanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI : 10.15227/orgsyn.100.0248 (Conditions : acétate de sodium, méthanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Méthodes générales de réduction des oximes en amines primaires



Réductions catalytiques (hydrogène et catalyseur)



3a Fred W. Hoover et al. Synthèse du 2-Amino-1-Phényl-1-Propanol et de ses dérivés méthylés. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI : 10.1021/jo01168a003

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/ en utilisant le numéro DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI : 10.1021/ja01100a043

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/ en utilisant le numéro DOI 10.1021/ja01100a043



Reduction using sodium metal/alcohols



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.(télécharger à partir de https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Télécharger du site https://sci-hub.se/ en utilisant le numéro DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reductions using LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004) ; DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R. ; et al. Découverte de tétrahydrocarbazoles en tant qu'inhibiteurs doubles de pERK et de pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Téléchargement à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Étude de résonance paramagnétique électronique (RPE) des dérivés de la camptothécine marqués par le spin : A different look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI : 10.1021/jm101232t. Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI (10.1021/jm101232t ).



Autres réactifs pour la réduction des oximes



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber. 1984 117 : 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications : An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI : 10.1081/SCC-120027707 Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Chapitre C.



Procédure générale en une étape pour la préparation de diverses amphétamines

par hydrogénation catalytique.

La plupart des cétones, y compris la phénylacétone (BMK), peuvent être directement converties en amines primaires correspondantes, en utilisant une réaction connue sous le nom d'alkylation réductrice (c'est-à-dire amination réductrice). La réaction implique l'addition initiale d'ammoniaque à un groupe carbonyle et la formation réversible d'une imine instable, qui n'est pas isolée. L'imine est ensuite réduite en amine, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur (nickel de Raney, PtO2, etc.). La formation d'une amine secondaire est largement supprimée par la présence d'ammoniaque, en grand excès. Les premières procédures impliquaient des pressions très élevées (~350 atm, ~150oC), ce qui est peu pratique et très dangereux, et nécessite également un équipement spécial.1 Des modifications ultérieures ont permis d'abaisser considérablement les pressions et les températures, rendant la réaction pratique à réaliser.2,3 Bien que les rendements aient tendance à être modérés, en partie à cause de la formation d'amines secondaires comme produits secondaires, la réaction peut être économique à grande échelle. L'amine primaire obtenue est purifiée par distillation sous pression réduite.

La procédure générale est illustrée par une alkylation réductrice catalytique de la phénylacétone (BMK) avec de l'ammoniaque, schéma 5 :

Schéma 5. Procédure générale pour la synthèse des amphétamines, via l'alkylation réductrice catalytique de l'ammoniaque

Il est indispensable de disposer d'un équipement d'hydrogénation à basse pression. (Beaucoup sont facilement disponibles, puisqu'ils sont utilisés dans l'industrie alimentaire). L'appareil peut également être construit conformément aux instructions figurant dans Organic Syntheses (avec des modifications significatives, en utilisant des pièces et des matériaux modernes).4 Le système d'agitation, illustré à la figure 5, doit être remplacé par un puissant agitateur magnétique et le récipient d'hydrogénation doit être en acier inoxydable non magnétique (pour les solutions non corrosives uniquement). (Généralement, il est en verre). Il convient de noter que toutes les opérations avec de l'hydrogène gazeux, en particulier sous pression, sont intrinsèquement très dangereuses à bien des égards (par exemple, fuites et inflammation explosive).En outre, unemauvaise manipulation du catalyseur, en contact avec l'air, entraînera une inflammation spontanée. En outre, il est obligatoire d'utiliser des réservoirs d'hydrogène commerciaux à haute pression comme source d'hydrogène, ainsi que des détendeurs de pression dédiés à l'hydrogène.

Fig. 5 Appareil d'hydrogénation artisanal

En conclusion, cette méthode générale est réalisable pour la production d'amphétamine et de ses analogues, à condition que l'équipement d'hydrogénation spécialisé soit disponible. Des expériences supplémentaires et des modifications de la procédure sont nécessaires, y compris des variations du catalyseur.

Références pour le chapitre C



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Télécharger à partir du site https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Méthode d'alkylation réductrice à basse pression pour la conversion des cétones en amines primaires). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI : 10.1021/ja01184a007

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI fourni (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI : 10.1021/ja01100a043

Télécharger à partir du site https://sci-hub.se/, en utilisant le numéro DOI fourni (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Appareil de réduction catalytique. DOI : 10.15227/orgsyn.008.0010.

Télécharger à partir du site https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Chapitre D.



Préparation de diverses amphétamines par la réaction de Leuckart en deux étapes

La réaction de Leuckart, également connue sous le nom de réaction de Leuckart-Wallach, implique une procédure en deux étapes, réduction et hydrolyse, comme indiqué ci-dessous. Cette réaction a fait l'objet d'un examen1a,1b.

Dans la première étape, les composés carbonylés (aldéhydes ou cétones) sont convertis par réduction en formamides correspondants, à l'aide de réactifs tels que le formiate d'ammonium aqueux2, le formiate d'ammonium sec, les mélanges contenant de l'acide formique libre et/ou du formamide, le formamide pur, etc. L'utilisation de formamide/eau, au lieu de formate d'ammonium, a été optimisée pour les amines autres que l'amphétamine.3

Dans la deuxième étape, le formamide obtenu (qui est stable, mais généralement non isolé) est hydrolysé à l'acide en sel d'amine, tandis que l'amine libre est isolée par basification du mélange. L'hydrolyse basique du formamide est beaucoup plus lente et n'offre aucun avantage, mais elle peut être utilisée si la réaction est effectuée dans des réacteurs en acier qui ne sont pas résistants aux acides.

Il existe de nombreuses variantes, y compris des modifications plus récentes (par exemple, des catalyseurs spéciaux4 , des radiations micro-ondes (MW)5 , etc.) Toutefois, ces nouvelles procédures, bien qu'utiles et efficaces, ne peuvent pas être appliquées en pratique à grande échelle, par exemple >50-100 g. Cela est dû soit au coût du catalyseur et à la sensibilité de l'air, soit au manque d'équipement nécessaire, tel que des sources de micro-ondes puissantes. (L'exposition directe à des sources de micro-ondes puissantes et non protégées est très dangereuse. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un rayonnement ionisant, il provoque un échauffement interne rapide, des lésions organiques et la mort).

La réaction classique de Leuckart appliquée à la préparation de l'amphétamine est présentée dans le schéma 6.

Schéma 6. Préparation d'amphétamine par la réaction de Leuckart.


Bien que cette réaction soit longue et laborieuse (elle implique plusieurs étapes opérationnelles) et qu'elle nécessite des températures élevées, elle est rentable et convient aux productions à grande échelle. En outre, aucun équipement spécial n'est nécessaire. Elle a donc été largement utilisée en laboratoire, principalement pour divers analogues de l'amphétamine (et de nombreuses autres amines primaires non apparentées), dans l'industrie et par divers groupes opérant en dehors des cadres légaux.


En conclusion, cette méthode générale est assez souvent utilisée dans la production d'amphétamine et de ses analogues, principalement substitués sur le cycle aromatique. Corrections/ajouts :

Une erreur s'est glissée dans la deuxième partie du schéma réactionnel original, ci-dessous, car le peroxyde d'hydrogène (H2O2) n'est jamais utilisé dans la procédure de Leuckart, pour autant que l'on sache. Le réactif en question est l'acide chlorhydrique, c'est-à-dire HCl/H2O. En outre, le schéma peut être encore modifié, sur la base du schéma 6 et de la discussion au chapitre D, ci-dessus.

Schéma original :

Références pour le chapitre D

1. Examens

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949) ; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07 ;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Télécharger du site

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review : Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Open access)

Formiate d'ammonium généré in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Phényléthylamine. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI : 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and Related Compounds. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI : 10.1021/ja01100a043

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3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993 : 47 : 1046-1049. Numéro DOI : 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Libre accès)


Utilisation d'un catalyseur spécial

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI : 10.1021/jo0203701.

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Utilisation de micro-ondes

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

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Chapitre E.



Séparation des énantiomères (+)S et (-)R de l'amphétamine

À l'échelle préparative, l'amphétamine est toujours obtenue sous la forme d'un mélange racémique, optiquement inactif (composé de quantités égales d'énantiomères S et R ). Dans le cas de l'amphétamine, la forme dextro, c'est-à-dire l'énantiomère (+)S, est un stimulant du système nerveux central (SNC) beaucoup plus puissant que l'énantiomère (-)R, et présente moins d'effets secondaires.

L'amphétamine étant utilisée comme médicament de prescription depuis des décennies (par exemple l'Adderall1), il est nécessaire d'utiliser l'énantiomère le plus actif, c'est-à-dire l'amphétamine (+) S. C'est pourquoi des méthodes efficaces de séparation des énantiomères ont été mises au point. (Toutefois, pour une activité pharmacologique optimale, l'Adderall contient les deux énantiomères, dans le rapport (+)S/(-)R = 75:25).

À l'heure actuelle, la principale séparation pratique à grande échelle des énantiomères de l'amphétamine consiste en une cristallisation fractionnée des sels, obtenus à partir d'acides naturels optiquement actifs. (De nombreuses autres amines optiquement actives, sans rapport avec l'amphétamine, sont également obtenues de manière analogue). En général, ces acides sont l'acide L-(+) tartrique et ses dérivés, et l'acide L-(-) malique. En général, cependant, seul un énantiomère pur de l'amine peut être isolé, tandis que l'énantiomère opposé est obtenu en utilisant l'énantiomère opposé de l'acide, par exemple l'acide D-(-) tartrique. Comme ces acides n'existent pas à l'état naturel, ils doivent eux-mêmes être énantioséparés et sont donc beaucoup plus coûteux. (Ces dernières années, de nombreuses énantioséparations enzymatiques sont devenues viables sur le plan industriel, mais elles nécessitent un choix minutieux des souches d'enzymes, des conditions de réaction, etc. et sont souvent inadaptées aux séparations simples. Cependant, de nombreux exemples de préparations simples sont connus, par exemple celui décrit dans Vogel2).

Dans le cas de l'amphétamine elle-même, l'amphétamine (+)S souhaitée (c'est-à-dire la dextroamphétamine) nécessite de l'acide L-(+) tartrique et la séparation est relativement simple, comme on le verra plus loin. Il convient de noter qu'en général, les rendements ne sont pas élevés, puisqu'ils se situent entre 50 et 60 %, ce qui donne des rendements globaux de seulement 25 % (si l'on élimine l'énantiomère opposé). Alors que la séparation doit être effectuée avec la méthamphétamine, puisque la lévométhamphétamine est pratiquement inactive, dans le cas de l'amphétamine, l'énantioséparation n'est pas toujours obligatoire, en fonction du composé spécifique et de l'utilisation prévue (comme indiqué ci-dessus, l'Adderall est un mélange S/R dans un rapport de 75/25).

La séparation de la dextramphetamine a été réalisée il y a plusieurs décennies (Temmler, GB 508757, 1939 ; Nabenhauer, US 2276508, 1942 à SK&F).3 Une méthode de séparation similaire, par cristallisation fractionnée des sels diastéréo-isomériques, a été publiée dans un article scientifique très récent4 et est présentée dans le schéma 7, ci-dessous.

Il convient également de noter que le contrôle de la séparation de l'énatiose n'est pas une procédure simple, bien qu'elle ait été pratiquée à l'aide de polarimètres manuels depuis le 19e siècle. (En utilisant des polarimètres, l'énantiopureté d'un composé connu peut être calculée à partir d'une équation simple, non montrée ici. Cependant, d'autres composés optiquement actifs ne doivent pas être présents). D'autres méthodes, en particulier l'équipement HPLC avec des colonnes chirales, ont été largement utilisées ces dernières années, et elles permettent de détecter la présence d'autres composés optiquement actifs. Toutefois, l'équipement est assez coûteux.

Voir la pièce jointe G09DPhZORt.png

Schéma 7. Procédure de séparation de l'amphétamine racémique en énantiomères (+)S et (-)R purs.

Références pour le chapitre E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5ème Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page : 812.

3. En général, les textes intégraux des brevets peuvent être téléchargés gratuitement et anonymement à partir des sites de divers offices nationaux des brevets. L'office allemand des brevets est particulièrement riche, puisqu'il fournit des millions de brevets provenant de tous les pays du monde. Si le numéro du brevet et le code du pays sont connus (par exemple US2276508), la recherche dans la base de données des brevets est très simple, de même que le téléchargement du texte intégral, sous forme de fichier pdf. (Des options de recherche plus avancées sont également disponibles). L'adresse à utiliser pour la recherche est la suivante

DEPATISnet | Recherche de base

DEPATISnet est mis à disposition par l'Office allemand des brevets et des marques (DPMA) et permet d'effectuer des recherches en ligne sur les publications de brevets dans le monde entier, qui se trouvent dans la base de données du système d'information sur les brevets allemand DEPATIS.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine : a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Article en libre accès).

La procédure synthétique détaillée pour la synthèse de l'amphétamine et la résolution de l'énantiomère est présentée dans un fichier séparé, informations supplémentaires, à l'adresse : https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (La référence est également citée dans le chapitre B).

Notes sur l'activité pharmacologique de l'amphétamine et de ses dérivés synthétiques, ainsi que de certaines amines endogènes physiologiquement actives, y compris divers neurotransmetteurs

Une présentation complète de la pharmacologie de l'amphétamine peut être trouvée dans la réf. 1. Elle comprend également une comparaison pharmacologique de l'amphétamine, des cathécolamines endogènes, de divers analogues, ainsi que de la 2-phényléthylamine (qui sont tous très différents).

Références pour les notes

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editeurs : Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 par McGraw Hill LLC. ISBN : 978-1-26-425808-6

Télécharger à partir de : https://libgen.is/ (et d'autres domaines le cas échéant) et les liens miroirs qui s'y trouvent (certains peuvent ne pas fonctionner). Effectuez une recherche sur le site en utilisant l'ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trente-huitième édition. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Publié par Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

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