Introdução
O método de síntese do metilfenidato (Ritalin; Concerta) pode ser aprendido neste tópico. É a maneira mais simples de produzir essa substância, que não requer vidraria elaborada, equipamentos e condições especiais, como alta pressão, atmosfera inerte ou temperaturas extremamente baixas ou altas. O problema mais difícil dessa síntese são os precursores raros, como a 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanona-1,2-diona. No entanto, é possível comprá-los em lojas especializadas.
São possíveis quatro isômeros de metilfenidato, pois a molécula tem dois centros quirais. Distinguem-se um par de isômeros de três e um par de eritro, dos quais principalmente o d-treo-metilfenidato exibe os efeitos farmacologicamente desejados. Os diastereômeros eritro são aminas pressoras, uma propriedade não compartilhada com os diastereômeros trio. Quando o medicamento foi introduzido pela primeira vez, ele foi vendido como uma mistura 4:1 de diastereômeros eritro:treo, mas depois foi reformulado para conter apenas os diastereômeros treo. "TMP" refere-se a um produto treo que não contém nenhum diastereômero eritro, ou seja, (±)-treo-metilfenidato. Como os isômeros trios são energeticamente favorecidos, é fácil epimerizar qualquer um dos isômeros eritro indesejados. O medicamento que contém apenas metilfenidato dextrógiro às vezes é chamado de d-TMP, embora esse nome seja raramente usado, sendo muito mais comumente chamado de dexmetilfenidato, d-MPH ou d-treo-metilfenidato.
São possíveis quatro isômeros de metilfenidato, pois a molécula tem dois centros quirais. Distinguem-se um par de isômeros de três e um par de eritro, dos quais principalmente o d-treo-metilfenidato exibe os efeitos farmacologicamente desejados. Os diastereômeros eritro são aminas pressoras, uma propriedade não compartilhada com os diastereômeros trio. Quando o medicamento foi introduzido pela primeira vez, ele foi vendido como uma mistura 4:1 de diastereômeros eritro:treo, mas depois foi reformulado para conter apenas os diastereômeros treo. "TMP" refere-se a um produto treo que não contém nenhum diastereômero eritro, ou seja, (±)-treo-metilfenidato. Como os isômeros trios são energeticamente favorecidos, é fácil epimerizar qualquer um dos isômeros eritro indesejados. O medicamento que contém apenas metilfenidato dextrógiro às vezes é chamado de d-TMP, embora esse nome seja raramente usado, sendo muito mais comumente chamado de dexmetilfenidato, d-MPH ou d-treo-metilfenidato.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo com três gargalos;
- Agitador magnético;
- Suporte para retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Balança de laboratório;
- Balão de Buchner e funil (ou filtro Schott pequeno);
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Béqueres;
- Bastão de vidro;
- Banho de água gelada;
- Aparelho de gás seco HCl;
- Condensador de refluxo;
- KitTLC (opcional);
- Funil de separação;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Kit decromatografia flash;
- Termômetro de laboratório (-10 °C a 50 °C) com adaptador de frasco;
- Funil de gotejamento;
- Frascos Erlenmeyer.
Reagentes.
- 1-Fenil-2-(piperidin-1-il)etano-1,2-diona;
- p-Toluenossulfonidrazida;
- Gás de ácido clorídrico (HCl) anidro;
- Éter dietílico (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Tolueno;
- Tert-butóxido de potássio;
- Tert-butanol;
- Água destilada (H2O);
- Cloreto de sódio (NaCl);
- Acetato de etila (EtOAc);
- Sulfato de magnésio (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Cloridrato demetilfenidato [Cloridrato de metilfenil(piperidin-2-il)acetato]
Ponto de ebulição: 327,6 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 224-226 °C;
Peso molecular: 269,767 g/mol;
Densidade: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
Número CAS: 298-59-9.
Procedimentos
Etapa 1: A uma solução de 1-fenil-2- (piperidin-1-il)etano-1,2-diona (1) em dimetoxietano foi adicionada p-toluenossulfonidrazida (2) (1,1 equivalente) em temperatura ambiente. Essa solução foi resfriada a 0 °C e gás HCl anidro foi borbulhado na solução por 30 segundos. A mistura de reação foi refluxada suavemente por 3 a 12 horas com condensador de refluxo (conforme determinado pelo monitoramento por TLC). A solução foi resfriada primeiro à temperatura ambiente, momento em que se formou um precipitado, e depois resfriada a 0 °C. Foi adicionado éter dietílico para induzir mais cristalização. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter frio e, em seguida, deixado secar ao ar para dar tosil-hidrazona pura (3). A tosil-hidrazona foi recristalizada em éter:etanol (3:1) para obter cristais em forma de agulha de (3) (80%): Ponto de fusão: 191 °C.
Etapa 2: A uma solução de tosilhidrazona (3) em tolueno foi adicionada uma solução 1 M de terc-butóxido de potássio em terc-butanol (1,1 equiv.) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até o refluxo e monitorada por cromatografia de camada fina (TLC) e pela cor da mistura de reação. A solução originalmente amarela torna-se laranja brilhante à medida que o composto diazo é formado. Após 30 minutos de refluxo, a solução retorna à cor amarela e a TLC não mostrou nenhum material inicial. A mistura da reação é lavada com água (2 vezes) e depois com salmoura. As porções aquosas são combinadas e extraídas com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O óleo ou semissólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash. A purificação adicional por recristalização a partir de éter produziu um único diastereômero como cristais brancos de (4) (60%; treo:eritro 6:1): Ponto de fusão: 87 °C.
Etapa 3: Para uma solução de B-lactama (4) em MeOH a 0 °C, gás HCl anidro foi borbulhado suavemente através da solução por aproximadamente cinco minutos. A mistura da reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 1 a 5 horas (até que todo o material inicial tenha desaparecido por TLC). O solvente foi evaporado e o sólido resultante foi triturado com éter. O sólido esbranquiçado foi coletado por filtração e lavado com éter para dar um sal de amina. Este foi recristalizado em éter MeOH para obter cristais brancos de (5) (86%); ponto de fusão: 206 °C.
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Eu não sabia a quantidade de ácido a ser gotejada, então fui apenas pela sensação