Síntese de L-Efedrina a partir de L-fenilacetilcarbinol (L-PAC)

[G.Patton]

Introdução

A L-Efedrina é obtida a partir de plantas secas de várias espécies do género Ephedra através de um tratamento inicial com álcali, seguido de extração com solvente orgânico. A extração, a purificação e o isolamento destes fármacos são morosos, dispendiosos e complicados devido à presença de subprodutos indesejáveis. O L-fenilacetilcarbinol (L-PAC; (1)), que é um precursor da efedrina, é produzido por biotransformação do benzaldeído utilizando culturas de leveduras. A conversão química do L-PAC em efedrina revelou-se mais vantajosa do que a via de extração. O L-PAC pode ser convertido por uma aminação química redutora com metilamina em L-efedrina opticamente pura. A utilização da irradiação por micro-ondas para a síntese química é cada vez mais importante, uma vez que constitui uma alternativa simples às rotas químicas clássicas, com reacções rápidas que produzem uma elevada conversão e seletividade. O presente trabalho foi realizado para explorar a possibilidade de realizar a síntese utilizando micro-ondas como uma alternativa a estas reacções químicas sintéticas de rotina. Foi realizada uma reação de síntese simples em duas etapas num meio de reação homogéneo sob exposição a micro-ondas. Um meio de reação homogéneo assegura uma melhor homogeneidade térmica sob aquecimento por micro-ondas e facilita o aumento de escala da reação. O procedimento é superior aos métodos que envolvem procedimentos complexos de hidrogenação e aos que envolvem a redução de cianoidrinas protegidas. Além disso, pode ler outros tópicos relacionados com o fabrico de efedrina.

Equipamento e material de vidro.

• Balão de fundo redondo de 100 mL;
• Gelo;
• Papel indicador de pH;
• Pipeta Paster;
• Funil de recolha de 100 mL com pressão de equalização;
• Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
• Agitador magnético;
• Copos de 100 mL x4; Copos de 50 mL x2;
• Funil de separação de 500 mL;
• Tubo de cloreto de cálcio (CaCl2);
• Kit decromatografia flash (coluna intermédia e sílica gel 60 ± 120 mesh);
• Forno de cozinha de neutrões IFB (760 W de potência e 2450 MHz a pedido);
• Fonte de vácuo;
• Vareta de vidro e espátula;
• Máquina Rotovap;
• Balança de laboratório (0,01-100 g é adequada) [depende da carga de síntese];
• Proveta de medição, 100 mL.

Reagentes.

• L-PAC (0,03 moles, 4,5 g) [Número CAS 1798-60-3];
• Etanol (EtOH) ~150 mL;
• Solução de ácido clorídrico conc. (HCl) aq. ~20 mL;
• Solução de metilamina a 40% (v/v) (CH3NH2) 9 mL;
• Éter dietílico (Et2O) 200 mL;
• Bicarbonato de sódio (NaHCO3) ~50 g;
• Água destilada, 65 mL;
• Sulfato de sódio anidro (Na2SO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4) ~100 g;
• Acetato de etilo (EtOAc) ~500 mL;
• Tolueno ~400 mL
• Borohidreto de sódio (NaBH4) 0,09 moles, 3,24 g.

Procedimento

Conversão de L -fenilacetilcarbinol (L -PAC) (B) em 2-(metilimino)-1-fenil-1-propanol (2)

L -PAC (0,03 moles, 4,5 g) foi colocado num balão de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de etanol, arrefecido em gelo picado e o pH ajustado para 4, por adição gota a gota de conc. HCl. Foram adicionados gota a gota 3 mL de uma solução a 40% (v/v) de metilamina, com agitação constante. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente (30 +/- 2 °C) e foi irradiada durante 3 min a 50 % da potência num forno de micro-ondas doméstico modificado* num balão anterior com tubo de CaCl2 (ligação à atmosfera). A reação continuou durante 6 minutos (dois ciclos de 3 minutos a 50 % da potência) com a adição de 3 ml de solução de metilamina a 40 % durante cada ciclo de irradiação. Após exposição às micro-ondas, a mistura reacional foi arrefecida em gelo picado com 10 mL de água adicionada. O pH da mistura reacional foi ajustado para 4 e a mistura reacional foi lavada com éter (25 mL x 3) para recolher o L-PAC (1) que não reagiu. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 e o pH ajustado para um valor entre 7 e 8. A camada aquosa foi extraída com éter (25 mL x 3) e as camadas de éter combinadas foram lavadas novamente com 15 mL de água fria. A camada de éter foi seca por passagem em sulfato de sódio anidro (Na2SO4); o éter foi removido num rotavapor para obter o produto (2) como um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por cromatografia em coluna (flash) de gel de sílica (60 ± 120 meshes) utilizando acetato de etilo e tolueno (6:4) como eluente. Rendimento 55 %.

*Paraas reacções químicas com irradiação por micro-ondas, foi utilizado um forno de cozinha Neutron IFB modificado (potência de 760 W e frequência de 2450 MHz).

2-(Metilamino)-1-fenil-1-propanol (3) (Efedrina)
A imina (2) 2-(metilimina)-1-fenil-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) foi colocada num balão de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de etanol. A esta solução foi adicionado NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) em incrementos de 0,02 moles para cada irradiação de micro-ondas de 2 min a 50 % de potência. O tempo total de reação sob exposição a micro-ondas foi de 10 minutos (2 minutos x cinco ciclos de 50 % de potência). Após a exposição às micro-ondas, a mistura reacional foi arrefecida em gelo e temperada com a adição de 10 mL de água gelada e alguns pedaços de gelo. Esta solução foi então extraída com éter (25 mL x 3). As camadas de éter combinadas foram lavadas duas vezes com 15 mL de água fria numa ampola de decantação e secas por passagem em sulfato de sódio anidro (Na2SO4) num copo. A camada de éter foi removida num rotavapor para dar o produto que contém o óleo e a imina que não reagiu (2). A mistura foi separada por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica (60 ± 120 mesh) e acetato de etilo±tolueno (8:2) como eluente. O produto isolado obtido após a eluição da coluna foi recristalizado em etanol quente e seco para obter efedrina. Rendimento: 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Valeu a pena

 

[mp_]

Nesta síntese, foi mencionado várias vezes o tópico de um rotavap. Como são caros, seria possível evaporar a camada de éter/solvente à pressão normal?

Ou é como no caso do LSD, em que o produto tem de ser evaporado a pressão reduzida devido ao facto de ser muito instável?

 

[btcboss2022]

Existe alguma opção para substituir o micro-ondas pelo aquecimento normal, alterando obviamente a temperatura e o tempo?

 

[btcboss2022]

@G.Patton?Obrigado

 

[btcboss2022]

@G.Patton Não será suficiente uma aminação redutora padrão do L-PAC?
Etanol + metilamina (40% em água) + L-PAC e deixada a reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos, para permitir a formação de imina.
A mistura foi arrefecida até cerca de 0 C e reduzida com NaBH4.
A mistura foi então basificada e extraída com DCM
Secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se.

 

[OrgUnikum]

O l-PAC é muito sensível às bases, que provocam a sua racemização, o que seria uma pena. Aconselham-se condições ácidas ou neutras, com NaBH4 podem-se utilizar derivados facilmente preparados como o STAB (de NaBH4 em Tolueno com 3 equivalentes de GAA adicionados) ou o Borohidreto de Zinco (de ZnCl2 anidro e NaBH4) ou outros. Não é necessário qualquer tipo de aquecimento e a água não é problema, basta adicionar acetato de metilamina equimolar ao l-PAC em tolueno, adicionar ácido tósico di-hidratado 0,01 molar e deixar repousar à temperatura ambiente durante um dia, formando assim uma imina estável que é depois reduzida por STAB. Excelentes rendimentos. Evita condições completamente alcalinas. O único inconveniente é a quantidade de GAA necessária - 4 equivalentes

 

[Consider]

Por favor, eu tentei este método, eu tenho evaporador rotativo seguido todo o procedimento, por favor, eu preciso de alguém para me ensinar este procedimento corretamente, ou qualquer outro método de síntese de efedrina Hcl. Por favor, preciso mesmo da ajuda dos amigos do grupo.

 

[Consider]

Por favor, eu não purifiquei usando cromatografia de sílica gel, por favor, como faço isso, acho que isso pode ter afetado meu produto, por favor, me guie amigos aqui

 

[Badmoney42]

Ei, mano, conseguiste perceber?

 

[Consider]

Em muitas das minhas tentativas não consegui sintetizar a efedrina

 

[rampage]

alguém tem a receita para fazer l-pac

 

[Throw-off]

Há um estudo de uma universidade australiana em que utilizaram levedura e benzaldeído num banho de água quente durante uma hora para obter um rendimento de 30%, se bem me lembro... Pode ser encontrado no sítio Web sciencedirect.

 

[OrgUnikum]

O problema com a l-PAC é que racemiza rapidamente para d/l-PAC, o que produz não a l-Efedrina desejada, mas a d/l-efedrina, o que, em consequência, leva à Meth racémica, tal como feita a partir da P2P.
Queremos d-Meth ou, pelo menos, predominantemente d-Meth.
Dois factores conduzem à racemização da l-PAC: Primeiro, o ambiente alcalino, ou seja, a presença de bases de qualquer tipo e de iões de metais de transição, ou seja, quaisquer sais de ferro, etc., presentes mesmo em quantidades minúsculas, uma vez que funcionam cataliticamente.

Ora, muitos sistemas de redução são alcalinos, tal como o NaBH4, pelo que é evidente o que aconteceria. Por conseguinte, para além de armazenar e manusear corretamente o l-PAC e de adicionar algo como ácido oxálico e/ou ácido estânico ou EDDA para eliminar os sais metálicos presentes, deve optar-se por um sistema de redução ácido ou que funcione, pelo menos, em condições ligeiramente ácidas. Eu recomendaria a utilização do STAB, que é um derivado ácido do NaBH4 e funciona especialmente bem em aminações redutoras. A metilamina é então utilizada como acetato, ou seja, o sal de ácido acético da metilamina e, em conjunto, como um pote, uma vez que a formação de imina/redução de imina é chamada de aminação redutora.
A informação sobre como fazer STAB a partir de NaBH4 e GAA está em toda a rede e também sobre como utilizá-lo. Os rendimentos são excelentes. Os rendimentos são excelentes.
O boro-hidreto de zinco é outra possibilidade fácil de preparar se se dispuser de ZnCl2 anidro.
O Al/Hg também é possível, mas deve ser feito em THF ou éter dietílico.
Mas um sistema ácido nativo como o STAB ou o Zinco-Boro é o melhor.

A produção de l-PAC a partir de benzaldeído por biossíntese não é necessariamente difícil, mas é mais um desafio técnico para lidar com grandes volumes. Antes de mais, é necessário encontrar uma boa estirpe de levedura para o efeito. Com isto em mãos, é principalmente um problema de extrair o l-PAC no final, um sistema de extração contínua é uma obrigação aqui e éter é o solvente de escolha.

Boa sorte!

 

[yuiopjkl]

Li um post de alguém que sintetizou l-efedrina refluxando l-PAC com metilformamida, e o rendimento foi de cerca de 21g de l-efedrina a partir de 20g de l-PAC

Não tenho a certeza se este método funcionará ou não.

 

[OrgUnikum]

Não há nenhuma razão para que a reação de Leuckart não funcione para produzir efedrina a partir de l-PAC, o ambiente ácido é certamente uma grande vantagem neste caso. Claro que é a reação de Leuckart e os resultados variam muito, a maioria dos meus conhecidos não obteve resultados que os satisfizessem. Mas quase todos queriam produzir anfetaminas e isso é tudo menos robusto, a efedrina ou a metanfetamina são muito mais robustas e é possível obter bons rendimentos.
O ideal seria reagir o l-PAC diretamente após a sua extração com N-benzilmetilamina para obter uma imina estereoquimicamente estável e fazer uma hidrogenação/debenziação dupla com Pd/C para obter l-efedrina, evitando assim todos os problemas de racemização que possam surgir após a extração.

 

[lalalander]

Olá. Há algum método que possa sugerir?

 

[OrgUnikum]

Para quê exatamente?

 

[lalalander]

Para sintetizar o L-PAC. E depois a efedrina.

 

[rampage]

Também estou interessado no método de produção de l-pac

 

[rampage]

quando a fermentação ou condensação estiver concluída, é necessário tornar o caldo neutro ou ligeiramente alcalino para que o éter apanhe o l-pac

 

[handle]

Uma vez que a levedura tenha sido removida da mistura de cerveja, o fenilpropanol-l-ona-2 pode ser extraído da solução. As referências originais utilizavam éter para fazer a extração. Eu sugeriria substituir por
tolueno de loja de ferragens. Várias extracções com algumas centenas de ml de tolueno devem ser suficientes
para remover completamente o produto.

 

[rampage]

Já usei tolueno no passado, mas não resultou muito bem, éteres também. Li bastantes referências mas nenhuma delas diz se a lavagem tem de ser ligeiramente alcalina para extrair o l-pac, vou experimentar sem fazer isso e ver o que acontece

 

[handle]

De onde veio o L-Fenilacetilcarbinol que utilizou?
Tem alguma informação nova sobre o método de biotransformação, ou seja, quantidades, tempos, arejamento, contínuo ou descontínuo?
Não sei como conseguir um RQ de 4-5?
Qualquer ajuda seria óptima.