Синтез декстроамфетамина (Nabenhauer, 1942)

[G.Patton]

Введение

В настоящее время существует множество способов синтеза декстроамфетамина. Их можно разделить на 3 типа: биосинтез (с использованием биомассы), прямой синтез и синтез рацемического (сумма l- и d-изомеров) амфетамина с последующим разделением оптических изомеров. В нашем случае был выбран синтез, в котором используются простые реагенты и быстрый синтез, максимально адаптированный к "домашним условиям". Процесс заключается в следующем: получаем рацемический амфетамин классическим способом, затем разделяем его на 2 оптических изомера (l- и d-) по методу Набенхауэра [патент США 2276508, Nabenhauer FP, "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine", опубликован 17 марта 1942 года, присвоен Smith Kline French].

Синтез

Синтез амфетамина из P2NP через Al/Hg. Сначала готовим амальгаму алюминия. Она нужна для того, чтобы очистить алюминий от прочного оксидного слоя, который образуется при взаимодействии с воздухом. Берем 14 г алюминиевой фольги и рвем ее руками на кусочки размером 2x2, 3x3 см. Обязательно рвем, а не режем, чтобы увеличить площадь поверхности. Помещаем в трехгорлую круглодонную колбу и полностью заполняем фольгу водой.

Спойлер: Рис.1

Теперь готовим ртутную соль. Берем ртутный термометр из аптеки, заворачиваем его в бумагу, ломаем у нижнего кончика. Выливаем всю ртуть в стакан, куда затем добавляем 4 мл азотной кислоты (70%). Не забывайте, что пары ртути опасны для здоровья! Чтобы запустить реакцию, стакан нужно нагреть примерно до 50 градусов, периодически помешивая. Вся ртуть растворилась примерно за 30 минут, и из стакана выделился оранжевый газ - оксид азота (IV). Уравнение реакции выглядит следующим образом.

Hg + 4HNO3 ----> Hg(NO3)2 + 2NO2 + 2H2O

Спойлер: Рис.2

Отберите 2 мл раствора и поместите его в круглодонную колбу с фольгой. Примерно через 5 минут фольга потеряла блеск, стала тусклой, а на дне колбы собрался небольшой слой серого осадка (гидроксид алюминия).

Спойлер: Рис.3

Сливаем жидкость и промываем фольгу водой 3 раза.

Спойлер: Рис.4

Налейте в колбу 30 мл воды, вставьте термометр в левое горло колбы, вставьте рефлюкс-конденсатор в центральное горло и вставьте капельную воронку со 110 мл 14%-ного раствора P2NP (это фенилнитропропен; 1-фенил-2-метил-2-нитроэтилен) в правое горло.

Спойлер: Рис.5

Для получения водорода часто используют уксусную эссенцию, но я "запускаю" реакцию получения водорода с водой. Менее кислая среда, а значит, меньше щелочи нужно добавлять позже. Многие задают вопрос: "Как удалить эту воду?" Удалять воду никуда не нужно, она реагирует с алюминием и получается водород.

2Al + 6H2O ---> 2Al (OH) 3 + 3H2

Очень важно помнить, что реакция восстановления P2NP идет с очень! большой экзотермой. Необходимо тщательно следить за температурой и не допускать перегрева выше 60 градусов. Лично я поддерживал температуру в районе 50-55 градусов. Несоблюдение этой технологии снижает выход продукта и дает цветной (розовый, оранжевый) продукт. Настаивание всего P2NP заняло около 50 минут. Смените капельную воронку на стеклянную пробку. У нас получился именно такой серый раствор.

Спойлер: Рис.6

Чтобы увеличить выход, можно нагреть реакционную массу при температуре 50-60 градусов в течение 30 минут на водяной бане.

Спойлер: Рис.7

Охлаждаем смесь до комнатной температуры, ставим пробку вместо термометра, снимаем рефлюкс-конденсатор. Делаем раствор щелочи из расчета 1 часть гидроксида натрия - 2 части воды. Растворение идет при нагревании, поэтому ждем, пока раствор остынет. Не стоит вливать в реакционную массу твердую щелочь или наливать горячий раствор, так как это снижает выход, как и любой перегрев. Приливаем охлажденную до комнатной температуры щелочь к реакционной массе до pH = 11-12, ждем 30-40 минут, пока весь плавающий алюминий растворится, всплывет желтое масло. Одновременно следим за температурой. Уравнения реакций.

2Al + 2NaOH + 6H2O ==> 2Na[Al(OH4)] + 3H2
NaOH + Al (OH)3 ---> Na[Al(OH)4]

Спойлер: Рис.8

Переливаем все в делительную воронку. Ждем разделения слоев. Возьмите маслянистую фракцию.

Спойлер: Рис.9

Извлекаем амфетамин из осадка, промывая его 3 раза по 10 мл петролейного эфира. Отделите верхнюю часть с помощью делительной воронки. Соедините все экстракты с "маслом" и поместите их в ледяную воду для охлаждения.

Спойлер: Рис.10

На дне стакана остается большая капля воды, которую отделяют на делительной воронке. Переливаем верхний слой в стакан и сушим над безводным сульфатом магния. Там же очищаем амфетамин от остатков ртути и воды.

Спойлер: Рис.11

Отфильтровываем жидкость от твердого сульфата магния на воронке Бюхнера.

Спойлер: Рис.12

Возьмите концентрированную 98%-ную серную кислоту. Приготовьте раствор серной кислоты в ацетоне в объемном соотношении 1:10. Я взял технический ацетон в хозяйственном магазине и перегнал его, убрав "головы" и "хвосты". Затем я высушил его с помощью безводного сульфата магния. Многие спрашивают, можно ли сделать раствор в IPA. Да, можно, но IPA (изопропиловый спирт) испаряется дольше, чем ацетон.

Спойлер: Рис.13

Капля за каплей, осторожно и при помешивании, подкисляйте серной кислотой в ацетоне до pH = 6. На дне образуется белый осадок.

Спойлер: Рис.14

Охладите реакционную массу в ледяной воде, отфильтруйте осадок на воронке Бюхнера, промойте 3 мл холодного ацетона.

Спойлер: Рис.15

Отфильтрованный продукт высушите на воздухе и взвесьте.

Спойлер: Рис.16

Получено 7,55 г (0,0205 моль) сульфата амфетамина.
Расчеты:
m (P2NP) = 110 * 0,14 = 15,4 г.
n (P2NP) = 15,4 / 163,17 = 0,094 моль.
n (сульфат амфетамина) = n (P2NP) = 0.094 моль.
n (основание амфетамина)= 0,0205 * 2 = 0,0410 моль.
Выход реакции составляет 0,0410 /0,094 = 43,6 %.
Вы проведете другую реакцию с серной кислотой. Свободное основание амфетамина 2 моль + 1 моль серной кислоты = 1 моль сульфата амфетамина. Когда вы рассчитываете сульфат амфетамина, вы должны умножить на два ваш результат моль сульфата амфетамина, потому что вы берете 2 моль основания амфетамина для одного моль сульфата амфетамина.

Экстракция d-амфетамина

У нас есть рацемический амфетамин. Он содержит 1 молекулу d-амфетамина на 1 молекулу l-амфетамина. Далее берется 6 г рацемата и растворяется в 6 мл воды, добавляется раствор щелочи для достижения pH = 11.

Спойлер: Рис.17

Экстрагируйте 5 мл петролейного эфира и нагрейте раствор, добавьте к смеси 2,45 г d-винной кислоты в спиртовом растворе. Затем добавьте спирт до полного растворения и охладите при перемешивании. Д-тартаровая соль л-амфетамина выпадает в осадок. Д-амфетамин остается в растворе. Вы можете повторить процедуру очистки осадка d-тартратной соли л-амфетамина метанолом, чтобы увеличить выход.

Спойлер: Рис.18

Осаждаем d-амфетамин дополнительным количеством d-тартаровой кислоты. Отфильтровываем осадок, получаем основание d-амфетамина, добавляем щелочь до pH = 11.

Спойлер: Рис.19

Подкислим основание д-амфетамина до pH = 6 раствором серной кислоты в ацетоне. Это дает 2,63 г сульфата d-амфетамина. Выход составляет 2,63 / 3 = 87,7%.

Спойлер: Рис.20

Этот метод экстракции применим к амфетамину, который был синтезирован любым способом. Существует и другой способ получения декстроамфетамина.

Источник

Набенхауэр, Фред П. "Метод выделения оптически активного альфа-метилфенетиламина". Патент США № 2,276,508. 17 марта 1942 г.

US2276508A - Метод выделения оптически активного альфа-метилфенетиламина - Google Патенты

 

[diogenes]

Привет, отличное объяснение, я давно искал такую ясность. Только два вопроса. Чистую H2SO4 трудно достать в моей стране, они продают аквариумный корректор Ph, содержащий H3SO4 (ортосерная кислота), подойдет ли он. Какой лучший сульфат из имеющихся в продаже вы рекомендуете? Что следует использовать для базирования раствора (из имеющихся в продаже). Я думаю, что едкий натр поставляется в более низкой концентрации, будет ли он также достаточен? Спасибо за помощь

 

[G.Patton]

Здравствуйте. Вы можете использовать разбавленную серную кислоту (H2SO4), но в большей дозировке. Серная кислота (H2SO3) не подходит, потому что это слабая кислота, а серная кислота (H2SO4) - сильная. Каустическая сода - это то же самое, что и гидроксид натрия.
H3SO4 (ортосерная кислота) не существует.

 

[diogenes]

Здравствуйте, извините, я просто тупо перепутал фосфорную кислоту (H3PO4) с серной кислотой (H2SO4). Мой вопрос в том, где можно достать серную кислоту (H2SO4). Фосфорная кислота легко доступна, но почему-то я не нахожу ее такой же стимулирующей, как сульфат. (Ваш пост наконец-то прояснил и количественно определил разницу в другой теме, но даже с поправкой на дозу она отстает - интересно, может ли быть разным поглощение/выделение - но это уже не по теме). Поэтому было бы здорово, если бы я в итоге попробовал этот метод разделения с D-сульфатом.

Еще один вопрос, имеет ли значение тип или концентрация спирта при добавлении винной кислоты? Спасибо.

 

[G.Patton]

Неважно.

Вы можете найти его как аккумуляторный электролит в хозяйственном магазине или автомагазине, он содержит ~36% серной кислоты

 

[diogenes]

Спасибо за информацию, она чудесным образом сработала. Я выпарил воду и теперь имею довольно концентрированную H2SO4. Какова пропорция серной кислоты и ацетона? Не будут ли они образовывать всевозможные новые молекулы при смешивании? Извините, если это глупый вопрос, но я немного опасаюсь смешивать эти два вещества вместе. Также раствор NaOH для базирования: У меня примерно 40% раствора, имеет ли значение концентрация?

 

[G.Patton]

Приготовьте раствор серной кислоты в ацетоне в объемном соотношении 1:10. (с)
Возьмите 1 объем кислоты и 10 объемов ацетона.

Все будет в порядке. Вам нужно достичь pH= 11-12, поэтому концентрация не так важна.

 

[diogenes]

Большое спасибо Паттону. Я отчитаюсь, когда попробую это разделение, надеюсь, что получу относительно хорошие выходы.

 

[G.Patton]

Удачи!

 

[diogenes]

Привет еще раз Я смотрел на цифры в процедуре, так как все еще жду, когда прибудут некоторые растворители. Когда начинаю очистку D-амфетамина, указанные 6 мл воды кажутся слишком маленькими. Растворимость сульфатной соли указана как 8,8 частей воды к одной части амф. сульфата. Это не опечатка, вы не имели в виду 60 мл? Вот ссылка, но я не перепроверил в Merck:

Ask Erowid : ID 2057: Как растворение амфетамина в жидкости влияет на его потенцию?

Спроси Эровида Вопросы и ответы: Как растворение амфетамина в жидкости влияет на его потенцию?

www.erowid.org

Читая оригинальный патент, Набенхауэр, кажется, говорит, что если добавить недостаточное количество D-тартаровой кислоты, то сначала кристаллизуется L-изоформа (как вы описали выше), однако, если D-тартаровая кислота добавлена в избытке, то первой кристаллизуется именно D-изоформа. Не могли бы вы, случайно, объяснить химию, лежащую в основе этого? Почему один изомер кристаллизуется быстрее, чем другой? Почему это меняется при добавлении избытка винной кислоты?

Я был бы очень признателен, если бы вы могли пролить свет на это, я не смог найти источник, но, возможно, это потому, что это очевидно для кого-то с более глубокими знаниями/опытом в области химии.

 

[G.Patton]

Вы можете добавлять воду до тех пор, пока она полностью не растворится в минимальном количестве воды. После этого вы добавите водный раствор щелочи с водой, что также поможет его растворить.
Проще говоря: сначала стереоселективная реакция проходит по более "легкому" и низкоэнергетическому пути с l-изомером, а после идет по второму пути по более высокоэнергетическому.

 

[SergMarsian]

Здравствуйте, так как декстроамфетамина в продаже нет, а он мне нужен, возникла необходимость сделать его для себя самостоятельно, я новичок, поэтому у меня есть несколько вопросов, как я понимаю сначала при использовании винной кислоты с метанолом - L амфетамин выпадает в осадок и тогда нужно взять раствор без этого осадка и добавить без спирта только d винную кислоту и добавить щелочь пока PH не достигнет 11 и только тогда его можно отфильтровать и получить сухую основу D амфетамина, после чего подкислить серной кислотой в ацетоне и отфильтровать, чтобы получить сухой чистый D амфетамин, правильно?

Нужна ли винная кислота D(-) или D(+)?

 

[G.Patton]

Привет, никакой разницы.
лучше принимать этанол
"дополнительное количество d-tartaric acid." означает спиртовой раствор d-tartaric acid, извините за неточность.
Утвердительно

 

[SergMarsian]

Спасибо большое за ответы, еще вопрос про спиртовой раствор d-винной кислоты, d-винную кислоту с этанолом (96%) в какой пропорции мешать? пока винная кислота не растворится?

 

[G.Patton]

Чтобы растворить его, нужно налить минимальное количество спирта

 

[diogenes]

Привет, Serg, я думаю, что он выпадает в осадок, когда вы добавляете дополнительный раствор D-тартаровой кислоты, и тогда вы фильтруете, так что вы получаете более или менее сухой осадок, который является D-тартаровым-D-амфетамином. Затем вы добавляете немного щелочного раствора, чтобы освободить основание от винной кислоты, и получаете тонкую пленку основания D-амфетамина поверх водного раствора натрия и тартрата. Затем нужно извлечь основание, используя как можно меньше растворителя, чтобы сделать его очень плотным, а затем добавить к нему серную кислоту/ацетон, чтобы осадить сульфат D-амфетамина.

 

[diogenes]

Паттон, не лучше ли использовать 100% этанол, высушить его над MgSO4 и перегнать?

Серж, мы с тобой практически в одной лодке, я поступил на химический факультет, столкнувшись с той же проблемой, что доступен только рацемический амфетамин. При этом Паттон говорит, что это так легко, потому что это легко, если вы находитесь на его уровне в химии. Есть много тонкостей, которые нужно учесть, например, наличие чистых реагентов - безводного ацетона, серной кислоты и т. д. Дайте мне знать, как вы справитесь.

 

[G.Patton]

Да, лучше увеличить выход rxn

 

[ASheSChem]

Я не понимаю, как вы рассчитываете текучесть :x

 

[G.Patton]

Мы взяли 6 г рацемата = 3 г D-амф+3 г L-амф
Мы получили
2,63 г выход = х%
3,0 г теории = 100%

2.63*100/3=87.7%

 

[Pororo]

Спасибо за интересное исследование. Но меня удивляют ваши пропорции винной кислоты.
6 г сульфата амф - это 3,49 г рацемического амф-основания. Тогда почему вы используете 2,45 г d-тартаровой кислоты? Она должна быть в молярной пропорции 1:4, т.е. 0,97 г d-тартрата достаточно?

 

[G.Patton]

Я отправил вам выше цитату о методе Набенхауэра. Пожалуйста, внимательно прочитайте полный текст статьи. Я говорю то же самое.

В соответствии с этой статьей, если взять пропорцию, как вы сказали (1 моль амина с 0,25 моль d-тартаровой кислоты), вы получите 0,2-0,25 моль d-амина d-битартрата в осадке из 1 моль свободного основания амина.

Уравнение этой реакции (из цитаты):
1 моль d,l-амина + 1,2 моль d,l-винной кислоты = 0,5 моль d-амина d-битартрата (2 части аминного основания на 1 часть кислоты).
соль выпадает в осадок

возьмите
1 моль d,l-амина + 0,25 моль d-винной кислоты = 0,25 моль d-амина d-битартрата, как я и предлагаю. Возможно, вы получите соль d-амина d-тартрата (1:1 основание:кислота), которая также нерастворима в этом растворителе. Трудно предсказать. Я не видел деталей вашего эксперимента. Только ваши слова.


Если вы хотите доказать свой аргумент, проведите эксперимент с картинками в разделе комментариев или в новом посте.

 

[Pororo]

Я понял вашу мысль. Не знаю, почему вы считаете, что получите битартрат. Возможно, из-за этанола.

Если я правильно понимаю термины, тартрат означает 1:2, а битартрат означает 1:1 молярные пропорции!!!

Но я не использую этанол. Я использую другие растворители.

Что я знаю, кристаллизация прекращается, как только расходуется 0,25 моль кислоты с выходом 95%. Затем, если добавить 0,25 моль противоположной кислоты, осаждение начнется снова с выходом 95%.
И теперь, когда было израсходовано 0,25 моль L и 0,25 моль D, если я пытаюсь добавить в маточный раствор еще D или L или DL кислоты - ничего не происходит. Похоже, что нет основания, ph также кислый.
Для доказательства, может быть, может быть, может быть, по случаю. Не уверен, когда снова буду делать разделение амф, возможно, в конце сентября.